新型异噁唑啉类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以3,4-二氟苯甲醛为起始物,经4步反应合成了关键中间体N-【{3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑}甲基】乙酰胺(4);4与取代苯磺酰氯经亲核取代反应合成了6个新型的异噁唑啉类化合物(6a～6f),其结构经1H NMR和MS表征。采用MTT法对6a～6f进行初步生物活性测试结果表明,部分化合物具有较强的抗肿瘤活性。

肽脱甲酰酶与配基相互作用的理论模拟

目的 通过研究肽脱甲酰酶与配基相互作用，来模拟化合物的活性的规律，为设计酶抑制剂提供理论基础。方法 采用分子对接方法得到肽脱甲酰酶（1bs8）与两个典型配体（act和ro06）的对接结构，然后用分子动力学方法对复合结构分别进行了50ps的模拟。结果 Act和ro06与受体的相互作用总能量分别为-70．552和-50．198（kcal／mol），其中，范德华作用力分辨为-46．848和-38．148（kcal／mol），静电相互作用力分别为-23．704和-12．050（kcal／mol）。

β-环糊精对黄酮类结构包合作用的理论研究

目的研究β-环糊精对黄酮类结构的包合规律。方法以β-环糊精的晶体结构为受体,以各种不同的羟基和甲氧基取代的黄酮为配体,在OPLAS2001分子力场下经过优化后,以对接方法研究包合作用。结果黄酮母核的R1和R4基团较小的氢有利于形成包合,主要以苯并吡喃双环进入β-环糊精空腔;R5或R9为羟基取代有利于形成包合,主要以苯并吡喃双环进入β-环糊精空腔。R6或R8取代越大越不利于形成包合物。结论黄酮母核上不同的羟基和甲氧基取代可以明显影响β-环糊精包合的形成和包合的方式。

二氢丹参酮Ⅰ的降血脂作用研究

目的利用理论对接和实验评价发现具有降血脂作用的植物有效成分。方法采用Tripos公司的Sybyl7.0软件的对接方法,以胆固醇酯转移蛋白(CETP)为受体对收集的植物成分进行虚拟筛选,以大鼠实验性高血脂模型,评价虚拟筛选出的目标分子对血清和肝脏血脂的影响。结果虚拟筛选得到的目标分子为二氢丹参酮Ⅰ,其可降低血清和肝脏中总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的水平。结论二氢丹参酮Ⅰ的降血脂作用可能与抑制CETP有关。

二辛基低聚二醇合成工艺初探

以乙二醇和辛基缩水甘油醚为原料,金属钾为催化剂合成双子表面活性剂的中间体———二辛基低聚二醇.文中讨论了投料比、催化剂用量、反应温度和反应时间等因素对反应的影响,设计正交实验优化合成工艺条件,利用红外光谱谱图对产物进行了分析与表征.实验表明,当辛基缩水甘油醚与乙二醇物质的量比为1∶2、催化剂用量为3份、反应温度80～100℃、反应时间为16～20h时,产物产率在6500以上.

吡唑类化合物的合成与药理活性研究

目的:合成吡唑类衍生物并研究其抗流感病毒活性。方法:以1-甲氧甲酰基-5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯为原料,同氯乙酰氯和取代哌嗪反应得到含氮化合物;同硫氰酸钠、酰氯反应得到酰氨基硫脲。结果与结论:合成了7个新化合物;其中部分化合物具有一定抗流感病毒活性。

基于HIV蛋白酶结构的蘑菇氨酸结构的理论改造

目的利用药物设计方法,从蘑菇氨酸的衍生物中寻找HIV蛋白酶结合能力更强的抑制剂。方法通过分子对接方法筛选了HIV-1蛋白酶晶体结构作用受体,并对蘑菇氨酸进行了理论改造。结果X1和X3位的改造是有利的,特别是以取代基11、12、13、14和18进行取代加C部分改造成苯环后作用比较明显。结论药物分子改造发现了一些规律,有利于更好地寻找HIV-1蛋白酶抑制剂。

N-取代-2-{4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基}乙酰胺的合成及其抗血小板聚集活性

以4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐和2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐为起始原料,合成了9个未见文献报道的ADP受体拮抗剂——N-取代-2-{4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基}乙酰胺(1a～1e,2a～2d),收率61.4%～80.3%,其结构经1H NMR和HR-MS表征。大鼠体内抗血小板聚集活性研究表明,1和2均有一定的抗血小板聚集作用,其中1d和2d的作用较强,抑制效率分别为50.0%和58.9%,且2d的抑制作用优于阳性对照药噻氯匹定。

5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基苯基)]异噁唑啉的合成

以3,4-二氟苯甲醛、盐酸羟胺为原料,经缩合反应、氯代反应制得3,4-二氟苯肟氯代物(3);以烯丙基胺为原料经乙酰化反应制得乙酰烯丙基胺(4);化合物3与化合物4经环合反应、哌嗪取代反应合成终产物5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基苯基)]异噁唑啉(1)。总收率为30.2%,纯度为99.1%(HPLC)。

分子模拟与新药虚拟评价

分子模拟是基于分子力场对各种性质进行理论模拟技术的总称。“计算机辅助药物设计”属于分子模拟技术在药物发现的方面的应用，是分子设计和虚拟筛选技术的集合，传统上主要用于对活性的“虚拟筛选”。随着人们对药物认识的深入，以及尽早认清化合物成药性的要求，分子模拟技术已经由活性向毒件、约代性质方面渗透，由发现阶段向开发阶段渗透，由“虚拟筛选”向“虚拟评价”发展。

新型N-(2'-芳胺嘧啶-4'-基)-N,2,3-三甲基-2H-吲唑-6-胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以3-甲基-6-硝基-1H-吲唑为原料,经N-甲基化、催化还原、亲核取代及烷基化反应制得关键中间体N-(2'-氯嘧啶-4'-基)-N,2,3-三甲基-2H-吲唑-6-胺(5);5与芳胺经亲核取代反应合成了一系列新型的N-(2'-芳胺嘧啶-4'-基)-N,2,3-三甲基-2H-吲唑-6-胺衍生物,其结构经1H NMR和MS确证。初步生物活性测试结果表明,部分化合物具有明显的抗肿瘤活性。

6-羟基脱氧Canagliflozin的合成及其生物活性

以Canagliflozin(1)为起始原料,经7步反应合成了其6-OH脱氧产物4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯(8),8是与母体1相似的新型SGLT2抑制剂,总收率21%,其结构经1H NMR,13C NMR和MS表征。体外生物活性测试结果显示,1和8对hSGLT2的IC50分别为3.9 nM和4.8nM,对SGLT1的选择性(SGLT2/SGLT1)分别为178和194。在大鼠尿糖排泄实验(UGE)中8具有很强的尿糖排泄作用,与母体1并无显著性差异。

甲磺酸洛美他派的合成工艺改进

以9-芴甲酸为起始原料经亲核取代反应和N-酰基化反应制得N-(2,2,2-三氟乙基)-9-(4-溴丁基)-9H-芴基-9-甲酰胺(4);4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸与N-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶反应制得中间体N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(7);7在4 mol·L-1HCl二噁烷溶液中脱除保护基制得N-(哌啶-4-基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺盐酸盐(8);8与4在K2CO3作用下反应制得洛美他派(9);9与甲磺酸经成盐反应合成了甲磺酸洛美他派,总收率36.4%,其结构经1H NMR,IR和HR-ESIMS确证。

新型含吲唑环嘧啶衍生物的合成

以6-硝基-1H-吲唑为原料,经氮原子甲基化、催化氢化还原、亲核取代以及烷基化反应制得关键中间体N-(2'-氯嘧啶-4'-基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-胺(5);5与芳香胺进行亲核取代反应合成了一系列新型取代氨基嘧啶衍生物———N-(2'-取代氨基嘧啶-4'-基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-胺,其结构经1H NMR和MS表征。

tianagliflozin与L-脯氨酸的共结晶研究

目的研究新型钠–葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂tianagliflozin与L-脯氨酸的共结晶,制备一种稳定的可供药用的共结晶。方法在乙醇中共结晶制备tianagliflozin与L-脯氨酸的共结晶,并采用核磁共振氢谱、粉末X衍射、热重/差热分析及红外光谱测定共结晶物的特征。初步考察了共结晶对光、温度和湿度的稳定性。结果制备了tianagliflozin与L-脯氨酸稳定的1∶1共结晶,初步稳定性考察表明该共结晶对光照、高温和低中湿稳定,高湿条件下发生分解。结论 tianagliflozin与L-脯氨酸的共结晶在稳定性和制备重现性方面较好,为其成药性研究提供了参考。

血管内皮生长因子受体及其小分子抑制剂的研究进展

目前抗血管生成治疗是抗肿瘤研究的热点。血管内皮生长因子(VEGF)是刺激血管生成的重要因子之一,血管内皮生长因子受体(VEGFR)在肿瘤新生血管中高表达,因此成为肿瘤靶向治疗的理想靶点。以VEGF、VEGFR为靶点的抗肿瘤药物除了常见的单克隆抗体药物阿伐斯汀外,小分子抑制剂舒尼替尼、索拉非尼等也已经广泛使用;另外,一些具有上市潜力的药物,如范得他尼、西地尼布、瓦他拉尼、阿西替尼等也值得关注。已上市和正在进行临床研究的VEGFR小分子抑制剂按结构大致分为6类:喹啉及喹唑啉类、哒嗪类、吲唑类、咪唑和吡咯嘧啶类、吲哚类和其他结构等。对VEGF、VEGFR的生物学功能,其代表性的小分子抑制剂研究进行综述。

异噁唑衍生物的合成、抗肿瘤活性及分子对接研究

目的合成具有抗肿瘤活性的异噁唑类化合物。方法采用回流、氮气保护等条件,以中间体N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑]甲基]乙酰胺的哌嗪基对位进行不同基团取代,合成异噁唑系列衍生物,并检测所得化合物的抗肿瘤活性。通过分子对接方法考察了合成化合物与Hsp90蛋白酶结合的模式。结果 12个新化合物的结构经1H-NMR确证。有6个化合物的肿瘤抑制率>30%,根据分子对接结合模式找出了取代基的结构改造方向。结论合成的部分化合物具有抑制肿瘤的活性。

栀子和地黄环烯醚萜类成分抗炎作用的虚拟评价

目的研究理论评价方法的合理性,对栀子和地黄内所含的环烯醚萜类化合物的抗炎作用可能机制进行虚拟评价。方法选择炎症相关的39个受体晶体结构,利用Schrdinger软件计算小分子、受体活性位点的描述指标和对接结果,考察对接得分中的非特异成分。结果配体的非特异得分与其分子特征描述符存在明显的相关性,主要包括chilv_C、PEOE_VSA-5、SlogP_VSA3、SlogP_VSA5 4个指标。分子经过评价后发现代号为M7、M9、M11的环烯醚萜类化合物与抗炎类受体双特异性促分裂原活化蛋白激酶的结合较好。结论阐明了分子特征描述符与非特异性得分的相关性模型,提出了选择性作用的分级评价标准,揭示了部分环烯醚萜类成分可能的机制。

当归苯酞类和萜类成分作用的虚拟评价

目的利用理论对接方法对当归苯酞类和萜类成分可能的活性进行虚拟评价。方法选取当归苯酞类和萜类11种成分作为配体,选取与疾病相关的靶标晶体结构作为受体,利用Schrdinger软件进行对接计算。根据对接得分G-score进行分级评价。结果当归苯酞类和萜类除具有文献报道的药理作用外,还可能用于肿瘤、糖尿病、类风湿性关节炎、皮肤病、白血病、肝硬化、肾病综合征的治疗。对接结果显示当归苯酞类和萜类作用较弱。结论通过虚拟评价得到的结果与实验研究和临床报道一致,当归苯酞类和萜类挥发油成分可能的药效作用需要从实验上进一步证实。计算机辅助药物筛选联合实验技术是一种快速有效的研究中药作用机制的方法 。

黄酮苷类与表皮生长因子受体结合模式的理论研究

目的利用对接方法对黄酮苷类与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)结合模式和能力进行理论研究。方法从RCSB Protein数据库检索EGFR晶体结构为受体,收集黄酮苷类配体,用Schrodinger 8.0软件对受体和配体进行对接计算,分析其作用模式和对接分数。结果EGFR和黄酮苷类配体能够较好对接,其作用模式大致分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ3种,3位和2′位的取代对结合模式的影响较大,3、5、7、4′位取代的变化对结合能力影响较大。结论黄酮苷类化合物存在与EGFR较好的结合,其中可能有选择性和多靶标的EGFR抑制剂存在,其取代位置和方式可以影响结合模式和能力,对于研究黄酮苷类抗肿瘤药物具有参考价值。