4个Currarino综合征家系的临床表型及遗传学分析

目的分析4个Currarino综合征(CS)家系中患者的临床表型与遗传学特点。方法纳入4个CS家系5例患者,收集先证者病历并分析其临床表型特点,完善家属相关检查。采集先证者及其父母的外周血样本提取DNA,通过高通量测序及Sanger测序验证检测MNX1基因致病突变,回顾分析既往携带相同点突变或近似缺失的CS患者临床信息。结果临床表型分析显示4个CS家系的先证者中3例为散发性病例,1例为家族性病例,家族性病例的母亲也确诊为CS,临床分型5例患者中3例为完全型,2例为轻型,所有患者均有骶骨畸形和肛门直肠畸形表现。高通量测序检出3种来自不同家系的MNX1基因致病突变,包括1个错义突变(p.R293W)为母源性遗传、1个移码突变(p.R19Tfs*37)为父源性遗传和1个位于染色体7q36区域的拷贝数缺失(0.219 Mb)为新发突变。另有1个家系虽未检出MNX1基因致病突变,但检出1个SHH基因的错义突变(p.R163H)。家族性病例中检出的MNX1基因错义突变p.R293W位于高度保守的同源异形盒结构域内。回顾既往CS病例发现移码突变为热点突变,曾在8个CS病例中被报道。结论4个Currarino综合征(CS)家系分析揭示患者的临床表型异质性。检出3个MNX1基因致病突变并发现1个热点突变,进一步丰富了CS的临床表型谱及候选基因变异谱。

MNX1基因突变在Currarino综合征中的研究现状与进展

Currarino综合征是一种罕见的先天畸形,以骶骨、肛门直肠畸形与骶前肿物为典型表现,可伴多系统异常。根据患儿和成年患者的临床表型差异可分为完全型、轻型和微型。MNX1基因与Currarino综合征的发生密切相关。本文通过文献回顾,收集并分析145种MNX1致病变异携带者(297例)的临床表型及基因型信息,分析其临床特点及基因型-表型关联性。结果表明,Currarino综合征分型与突变位点的位置之间无明显关联,但累及MNX1基因的染色体变异携带者往往表型更重。突变位点的分布在MNX1基因的同源异形盒编码区内较为集中,这可能影响MNX1编码蛋白与特定下游靶基因的结合。罕见的MNX1纯合突变提示应关注Currarino综合征患儿的胰岛细胞功能。同一家系内携带相同MNX1突变的不同个体间表型差异大,提示存在其他调节因子。未来应在与MNX1存在显著相互作用蛋白的编码基因中继续寻找其他候选基因,重点关注参与胰腺、感觉器官发生、生殖结构发育等生物学过程的相关基因。