Acalabrutinib的合成工艺初探

目的对Acalabrutinib合成工艺进行探究。方法以2-氯-3-氰基吡嗪(Ⅸ)为起始原料,通过硼氢化钠还原得到3-氯吡嗪-2-甲胺盐酸盐(Ⅷ),再以Ⅷ和Z-L-脯氨酸发生酰化反应得到(S)-苄基-2-(3-氯吡啶-2-甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Ⅶ),然后将(Ⅶ)通过环化得到(S)-苄基-2-(8-氯咪唑[1,5-a]吡啶)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Ⅵ),通过溴代Ⅵ生成(S)-苄基-2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Ⅴ)。将Ⅴ上的氯原子取代为氨基生成(S)-苄基-2-(1-氨基-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Ⅳ),再用Ⅳ与4-(吡啶-2-基)甲酰氨苯基硼酸反应得到(S)-苄基-2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Ⅲ),(Ⅲ)发生酰基水解反应得到(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(Ⅱ),最后用(Ⅱ)与2-丁炔酸发生酰化反应得到Acalabrutinib1(Ⅰ)。结果与结论最终得到目标产物Acalabrutinib,总产率为2.25%