阿戈美拉汀合成工艺改进及千克级产品的制备

在庚酸和苄胺催化下,7-甲氧基-1-四氢萘酮(Ⅱ)与氰乙酸缩合得到了(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈(Ⅲ);然后以5%Pd/C(Pd质量分数为5%)为催化剂,丙烯酸烯丙酯(Ⅶ)为氢受体,化合物Ⅲ经芳构化-还原“一锅煮”,先制备(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(Ⅳ),不需分离直接加入甲酸铵为氢供体,制备(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(Ⅴ)。芳构化反应优化条件为:Pd/C用量为5.0%(以Ⅲ的质量计)、n(Ⅲ)∶n(Ⅶ)=1.0∶1.1、回流反应时间4.0 h。在上述反应条件下,Ⅲ的转化率为100%,Ⅳ的选择性为92.12%。在n(Ⅲ)∶n(甲酸铵)=1∶4、反应温度70℃、反应时间2.0 h的还原反应优化条件下,中间体Ⅴ的收率为83.47%。最后,中间体Ⅴ与盐酸反应制得(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐(Ⅵ),Ⅵ与乙酰氯反应得到阿戈美拉汀(Ⅰ),反应总收率为64.72%。并用^(1)HNMR、^(13)CNMR、MS、FTIR对中间体及产物结构进行表征,该工艺经千克级放大实验,反应总收率为60.66%,产物纯度为99.86%。

ICP-MS测定盐酸吡格列酮原料药中催化剂钴的残留

建立电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)测定盐酸吡格列酮原料药中催化剂钴(Co)的残留量。样品采用微波消解仪进行消解,采用ICP-MS测定,以72Ge为内标,碰撞模式,气体流量3mL·min-1。结果显示:Co元素在浓度为1~100μg·L-1范围内,线性关系良好,相关系数(r)为0.9999;检出限为0.006μg·L-1(0.0012μg·g-1);精密度的RSD小于3%;重复性的RSD为2.7%;加标回收率为97.24%~101.67%,RSD为1.4%。结论:该方法灵敏度高,准确性好,分析速度快,可用于盐酸吡格列酮原料药中催化剂钴的残留量测定,对于控制产品质量具有重要意义。

降血脂药Apabetalone的合成新方法

本研究报道了一条合成apabetalone的新路线。以价廉易得的1-溴-3,5-二甲氧基苯(9)为起始原料,经酰化得2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛(10),经Pinnick氧化得2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸(11),11无需纯化直接成酰胺得2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺(12),和4-[2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基]-3,5-二甲基苯甲醛(8)及氨水构成喹唑啉酮环制得apabetalone,纯度99.3%,总收率24.0%(以9计)。本路线反应条件温和,操作简便,其中由11制备apabetalone的方法未见文献报道。