5×FAD转基因小鼠在阿尔茨海默病研究中的应用进展

5×FAD转基因小鼠(transgenic mice with five familial Alzheimer’s disease)是携带5个家族性基因突变的APP/PS1转基因小鼠,其中与β-淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)相关的突变为K670N/M671L(Swedish)、1716V(Florida)和V7171(London),与早老素-1(presenilin 1,PS1)相关的突变为MI46L和L286V。5×FAD小鼠在1.5月龄时脑内已有大量的β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ),2月龄时开始出现神经炎性斑(neuritic plaque,NP)。5×FAD小鼠的病理表型包括淀粉样斑块聚集、神经元丢失、神经胶质细胞增生和记忆功能障碍等。5×FAD小鼠的生物学特性可能涉及脑内Aβ斑块的形成变化、Tau蛋白过度磷酸化、突触功能障碍、神经炎症反应、线粒体功能障碍、血脑屏障损伤、神经元损伤、内质网应激和眼部病变等。作为阿尔茨海默病的经典动物模型,5×FAD转基因小鼠在早期即可模拟AD患者晚期的神经病理过程及行为学表现,被广泛应用于AD发病机制研究和AD新药开发。本文对5×FAD转基因小鼠模型的模型构建、生物学背景、生物学特性及AD防治药物的研发应用进行总结,以期为5×FAD转基因小鼠在AD研究中的应用提供参考与借鉴作用。

天麻素改善5×FAD小鼠认知功能障碍的作用研究

目的天麻素是从兰科植物天麻的干燥根块中提取的一种天然酚类物质,对改善脑供血、保护神经细胞和减缓衰老进程有重要作用,目前仍无天麻素改善5×FAD小鼠认知功能障碍的作用研究。方法本研究采用2.5月龄的雄性C57和5×FAD小鼠,分为正常组、模型组、阳性药组(多奈哌齐1.3 mg·kg^(-1)·d^(-1))、天麻素低、中、高(50,100和200 mg·kg^(-1)·d^(-1))剂量组,每组12只小鼠,连续灌胃给药6.9个月。采用Y迷宫和Morris水迷宫检测小鼠的空间学习记忆能力;采用ELISA方法检测小鼠血浆和海马中Aβ_(1-40)、Aβ_(1-42)含量,以及皮层中TNF-α含量。结果Y迷宫和Morris水迷宫结果显示,5×FAD小鼠的空间学习记忆能力发生明显损害,给予天麻素可显著改善小鼠的空间学习记忆能力;9.4月龄时5×FAD小鼠血浆和海马中出现大量的Aβ_(1-40)、Aβ_(1-42)蛋白积聚,Aβ_(1-42)/Aβ_(1-40)显著升高,皮层中TNF-α含量显著升高,给予天麻素干预后,小鼠海马中Aβ_(1-42)和Aβ_(1-42)/Aβ_(1-40)显著降低,并能一定程度减少皮层中TNF-α含量。结论天麻素可改善5×FAD小鼠学习和记忆功能障碍,改善小鼠脑内Aβ沉积,其具体作用机制仍有待进一步研究。