α-螺旋多肽构象锁定成核策略

蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)界面较大且相对平坦,通常被认为是无成药性的靶点。生命进程中许多重要的PPI都是通过α-螺旋介导,因此α-螺旋结构的表位模拟物能很好地作用该界面。然而多肽自身构象易变且不稳定,导致其应用受限。Arora等使用成核和交联等策略对α-螺旋多肽进行构象锁定并提升其稳定性和细胞入膜性,使其能靶向胞内PPI界面。目前,多肽构象锁定策略得到了很大发展,已成为多肽领域研究的热点方向。本文综述了近年来α-螺旋多肽的构象锁定成核策略、应用及发展趋势,以期为基于PPI为靶点的药物设计提供理论依据。

藻青菌环八肽Samoamide A的固相合成

以2-氯三苯甲基氯(CTC)树脂为固相载体,N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-羟基苯并三唑(HoBt)为缩合体系,通过9-芴甲氧羰基(Fmoc)固相合成法合成直链肽,然后将其从树脂上切下,以HoBt、苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸(PyBOP)和N,N′-二异丙基乙二胺(DIPEA)为环合试剂进行液相环合合成了广谱抗癌的藻青菌环八肽Samoamide A。将Samoamide A进行制备液相色谱纯化,采用MS、NMR等对其进行表征。结果表明,顺利得到纯度为99.12%的藻青菌环八肽Samoamide A,总收率为42.8%。该方法操作简便,收率高,适合于类似环肽的化学合成。目标化合物可作为筛选抗癌药物的先导化合物进行深入研究。

非核糖体七肽lipovelutibols A的固相合成

以Wang-Leu-NHFmoc树脂为载体、Fmoc-Ile-OH为起始原料、N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)/2-肟氰乙酸乙酯(Oxyme)为缩合体系,通过Fmoc固相合成法,合成了N端接有辛酰基的脂肪七肽,使用NaBH_(4)将C端羧基还原成醇,所得粗品经制备型RP-HPLC纯化,得纯度大于98%的非核糖体脂肪七肽lipovelutibols A,总收率40.0%。该方法操作简便,产物纯度及收率均很高,适用于同类型非核糖体多肽的化学合成。

抗肿瘤环八肽Reniochalistatin E的固相合成

以2-氯三苯基氯树脂(CTC)为载体,以HCTU/DIPEA为缩合体系,通过Fmoc固相合成法合成直链肽,液相环合,得环肽粗品。制备液相进行纯化。通过HPLC、MS及NMR进行表征分析,目标产物纯度大于98%,总收率为24%。本法操作简便易行,适合该系列环肽的合成。

软刀素肽的固相合成

目的制备抗H1型病毒的软刀素肽。方法采用9-芴甲氧羰基（Fmoc）固相合成法，选用Wang树脂为载体，以HOBt／DIC为缩合试剂依次偶联氨基酸后，将多肽从树脂上切割下来，得到的粗品采用制备HPLC进行纯化。结果制得纯度〉98．2％的多肽产物，用HPLC归一化法测定的含量为26．3％，所得产物通过HRMS分析，确定为软刀素肽。结论所用方法可行性高、操作简便，收率较高，目标化合物可用于抗H1型病毒的后续药物研究。