神经系统遗传病分子生物学研究进展

神经系统遗传病分子生物学研究进展刘焯霖作者利用在美国参观学习的机会，特别是在１９９３年４月参加了在美国国立卫生研究院召开的神经病的分子遗传学（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＧｅｎｅｔｉｃｓｉｎＮｅｕｒｏｌｏｇｙ）国际会议，了解到国外神经系统遗传病的研究进展情况，...

帕金森病的药物治疗

帕金森病(PD)是一种常见于中老年人的中枢神经系统变性疾病.

动脉硬化性脑梗塞(脑血栓形成)遗传学系列研究

动脉硬化性脑梗塞(脑血栓形成)是严童危害人类健康常见疾病之一，遗传因素在本病发病机制中的作用尚不清楚。作者针对这一问题把群体遗传学、生化遗传学、分子遗传学的研究方法结合起来，对动脉硬化性脑梗塞这一常见的脑血管疾病的遗传问题，进行了多层次、多指标的综合研究，发现了低HDL-C及其亚组分，

进一步发展我国神经系统遗传病的研究工作

迄今已知与遗传有关的神经系统疾病已近二百种,这类疾病与优生优育、家庭幸福以及人类社会的发展进步患息相关。开展神经系统遗传病的研究对提高我国的民族素质和人民健康水平有着深远意义。回顾十多年来。

帕金森病病因的分子遗传学研究进展

自詹姆斯·帕金森在1817年首次描述帕金森病以来,遗传因素在贩金森病发生过程中的作用一直存在争议。人们曾一度认为帕金森病主要受环境影响,直到1996年Polymeropoulos等在一个意大利家族中发现了致病基因α-synuclein,继之以有科学家在日本发现另一致病基因Parkin,从此,遗传因素在帕金森病发病中所起作用得到肯定。目前,人们普遍认为帕金森病的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果。那么,帕金森病的遗传学基础窨是怎样的呢?就可能与帕金森病遗传易患性有关的基因作一综述。

脑多巴胺转运体显像一种新的帕金森病诊断方法

脑多巴胺转运体的多少反映了黑质-纹状体通路多巴胺能神经元的数量及功能。脑多巳胺转运体显像可早期诊断帕金森病,可反映帕金森病病情的轻重,其变化较脑多巴胺D_2受体更早、更明显,抗帕金森药会影响脑多巴胺转运体的变化。脑多巴胺转运体显像将有广阔的临床应用前景。

帕金森病病因分子遗传学研究

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是中老年人最常见的神经系统变性疾病之一,在60岁以上的老人中其患病率为1%～2%.PD病因迄今不明.其高患病率、高致残率和慢性病程给家庭和社会带来沉重的经济负担.在15年时间里,我们运用分子流行病学与分子遗传学方法,在国内首先开展了帕金森病病因的分子遗传学研究我们所开展的工作主要集中在下面几个方面.

灵芝孢子油干预治疗6-羟多巴帕金森病大鼠模型的实验研究

【目的】研究灵芝孢子油对6-羟多巴(6-OHDA)帕金森病(PD)大鼠模型行为学及病理改变的影响,探讨该药对黑质多巴胺能神经元的保护作用。【方法】100只SD大鼠随机分为正常对照组20只、6-OHDA组40只、灵芝孢子油+6-OHDA组40只。通过脑部立体定向法将6-OHDA注射到SD大鼠一侧黑质致密部建立6-OHDA大鼠PD模型,灵芝孢子油+6-OHDA组在造模前3d开始给灵芝孢子油每天500mg/kg,连续10d。6-OHDA组喂食生理盐水做对照。造模后每周给予阿朴吗啡观察大鼠旋转行为的变化,4周后用高效液相色谱法检测大鼠纹状体多巴胺及其代谢物含量,免疫组织化学法检测黑质致密部酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞数量,westernblot法对TH蛋白进行半定量测定。【结果】①灵芝孢子油+6-OHDA组出现旋转行为的大鼠比例为10%,6-OHDA组为45%,两组比较有显著性差异。②纹状体多巴胺及其代谢物含量在两组间存在差异,多巴胺手术侧含量/手术对侧含量在灵芝孢子油+6-OHDA组为(60.12±7.5)%,在6-OHDA组为(38.58±7.26)%。③在黑质致密带区灵芝孢子油+6-OHDA组的TH免疫阳性细胞及TH蛋白表达量均较6-OHDA组显著增多。【结论】灵芝孢子油能明显改善6-OHDA大鼠模型行为学,增加纹状体多巴胺及其代谢物含量并提高黑质多巴胺能神经元的残存率,提示灵芝孢子油可能具有减缓PD病变进程的神经保护作用。

双侧丘脑底核脑深部电刺激治疗中晚期帕金森病疗效(术后2年随访)

目的研究双侧丘脑底核(STN)脑深部电刺激术(DBS)对中晚期帕金森病(PD)患者术后2年的疗效。方法对2006年8月至2011年10月在中山大学附属第一医院接受双侧STN-DBS治疗的中晚期PD患者于术前、术后分别应用统一帕金森病评定量表(UPDRS)、Hoehn&Yahr(H&Y)分级、帕金森病生活质量问卷(PDQ-39)、Schwab&England日常生活活动量表、汉密顿抑郁量表(HAMD)、汉密顿焦虑量表(HAMA)、简易精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MOCA)、帕金森病睡眠评估量表中文版(PDSS-CV)等评价其临床情况;术后半年、1年及2年定期随访,同时记录各时间点抗PD药物的剂量及DBS的刺激参数。结果 16例患者术后随访满2年,开机未服药及开机服药状态与术前未服药状态相比,UPDRSⅢ、震颤、强直、迟缓及中轴症状得分均显著降低(P<0.05),而与术前服药状态相比差异无统计学意义。"关"期时间由术前(6.3±0.8)h/d缩短至(2.8±0.6)h/d(P=0.008),术后2年H&Y及PDQ-39显著降低,差异有统计学意义。非运动症状评分无明显差异。抗PD药物左旋多巴等效剂量减少了44.4%。刺激参数:电压由开机时的(1.6±0.2)V增加至(2.3±0.3)V(P=0.001);脉宽由开机时的(61.9±5.1)μs增加至(71.3±14.0)μs(P=0.007);频率由(131.7±5.6)Hz增加至(146.0±18.5)Hz(P=0.006)。结论 双侧STN-DBS术后2年对中晚期PD患者的运动症状疗效肯定,能有效减少抗PD药物用量,显著提高患者生活质量。手术安全性高,并发症少且可调控。

实验性帕金森病黑质的超微结构变化及灵芝孢子粉的影响研究

目的 研究帕金森病 (PD)动物模型黑质的超微结构及灵芝孢子粉对这些超微结构的影响。方法 30只健康雄性SD大鼠被分成 3组 ,每组 10只 ,其中PD组采用立体定向仪注入微量 6 羟多巴 (6 OHDA)至右侧中脑黑质 ,诱发PD模型。将成功的PD模型鼠用电镜固定液灌流固定脑组织 ,然后电镜观察黑质超微结构。灵芝孢子粉组先用灵芝孢子粉预处理 3天 ,再用立体定向仪注入微量 6 OHDA至右侧中脑黑质 ,并连续应用灵芝孢子粉直至4周 ,选择旋转次数最多的 6只大鼠电镜观察黑质超微结构。正常对照组黑质注入 0 2 %抗坏血酸生理盐水混合液。结果 PD组大鼠有较多的凋亡的神经细胞 ,线粒体嵴不清、内质网扩张 ,而正常对照组没有这些变化。灵芝孢子粉预处理组存在轻度的线粒体嵴不清、内质网扩张 ,偶见凋亡的神经细胞。结论 从形态学上说明神经细胞的凋亡在PD的发病机制中具有重要作用 ,同时灵芝孢子粉对黑质神经细胞具有保护作用。

双侧丘脑底核脑深部电刺激术可改善中晚期帕金森病患者的症状

目的探讨双侧丘脑底核(subthalamic nucleus,STN)脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)术,对中晚期帕金森病(Parkinson's disease,PD)患者运动、生活质量、情绪、睡眠、认知及术后用药剂量的影响。方法10例接受双侧STN-DBS治疗的中晚期PD患者分别于术前1周及术后3个月、6个月、12个月应用统一帕金森病评分量表(unified Parkinson's disease rating scale,UPDRS)、Hoehn&Yahr分级、帕金森病生活质量问卷(PDQ-39)、帕金森病睡眠评估量表中文版(PDSS-CV)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、简易智能状态检查(MMSE)评价其临床情况,同时记录各时间点抗帕金森病药物的剂量及其变化,并对相关结果进行描述性分析。结果10例PD患者术后均获得了显著疗效,震颤、肌强直、动作迟缓等都有明显改善,术后6个月开机未服药状态下改善率分别为68%、53%、35%,开机服药状态下改善率分别为86%、78%、69%,其中以震颤改善最为显著。术后UPDRSIII评分及Hoehn&Yahr分级均降低,术后6个月服药状态下改善率分别为67%、32%;日常生活质量提高,PDQ-39术后6个月改善率为71%,睡眠质量较术前改善,焦虑抑郁情况较术前有不同程度减轻,认知功能无明显影响。抗帕金森病药物用量术后6个月较术前减少45%。结论双侧STN-DBS能明显改善中晚期PD患者的运动症状及非运动症状。

[^(11)C]CFT脑多巴胺转运体PET显像对帕金森病诊断和严重程度评估的应用

目的探讨[11C]CFT脑多巴胺转运体(dopamine transporer,DAT)正电子发射断层显像(positron emission tomography,PET)在帕金森病(Parkinson disease,PD)诊断和病情严重度评估的应用价值。方法对38例PD患者进行[11C]CFT PET显像,分析[11C]CFT PET和帕金森病统一评分量表第三部分(unified Parkinson disease rating scale partⅢ,UPDRSⅢ)评分的相关性。采用统计参数图(statistical parametric mapping,SPM)比较早、晚期PD患者DAT分布的差异。结果 PD患者双侧纹状体[11C]CFT摄取值显著降低。纹状体[11C]CFT摄取值与PD患者UPDRSⅢ、强直、运动迟缓、姿势、步态评分均呈显著负相关。早期PD患者纹状体DAT分布呈双侧不对称降低,起病对侧壳核、尾状核均显著降低,起病同侧以壳核外侧部降低为主。晚期PD患者纹状体DAT分布呈对双侧称性显著降低,与早期PD组相比,DAT逐渐发展至起病同侧壳核和双侧尾状核进一步降低。结论 [11C]CFT PET显像是PD诊断、病情严重程度评估一个良好指标。

灵芝孢子油对MPTP处理小鼠行为学及黑质区病理变化的影响

目的研究灵芝孢子油对MPTP帕金森病(PD)小鼠模型行为学及病理改变的影响,探讨灵芝孢子油治疗帕金森病的可能性。方法C57BL小鼠分为正常对照组、MPTP组、灵芝孢子油+MPTP组。MPTP组皮下注射MPTP(30mg/kg×6d)及喂食生理盐水,灵芝孢子油+MPTP组在注射MPTP前2d开始鼻饲灵芝孢子油1.5g/kg·d,连续8d。2周后用高效液相色谱法检测小鼠纹状体多巴胺(DA)及其代谢物含量,免疫组织化学法检测SNpc酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞数量,Westernblot法对中脑TH蛋白进行半定量测定。结果(1)爬杆实验中肢体出现刻板抖动行为的小鼠数目比例灵芝孢子油+MPTP组较MPTP组显著减少(12.5%vs68.7%)。(2)DA及其代谢物含量在两组间有差异,灵芝孢子油+MPTP组各项指标均高于MPTP组。(3)灵芝孢子油+MPTP组小鼠在SNpc的TH阳性细胞、中脑TH蛋白含量均较MPTP组明显增多。结论灵芝孢子油能明显改善MPTP小鼠模型行为学,增加纹状体DA及其代谢物含量,减少黑质DA能神经元的损伤,提示灵芝孢子油可能具有减缓PD病变进程的神经保护作用。

早发性帕金森病与细胞色素P4501A1和N-乙酰基转移酶2基因多态性及个体易感危险性

目的:探讨细胞色素P4501A1(CYP1A1)和N-乙酰基转移酶2(NAT2)基因多态性及其交互作用与早发性帕金森病的关系.方法:用病例对照研究方法及聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术分析了126例散发的早发性帕金森病患者(发病年龄＜50岁)与122例正常健康成人对照组CYP1A1基因MspI位点3种多态(A,B,C)及NAT2基因常见的3个突变所导致的慢乙酰化基因型在早发性帕金森病患者与正常人之间的分布差异及其交互作用.结果:CPY1A1基因各基因型在两组中分布差异无显著性意义;NAT2基因慢乙酰化基因型在帕金森病组中的分布频率(23.0%)明显高于对照组(10.7%),OR值为2.507;协同分析发现在帕金森病组中携带NAT2慢乙酰化基因型兼CYPIA1基因杂合型B的频率(62.1%)明显高于对照组(23.1%),OR值达5.455,显著提高了患帕金森病的危险度.结论:CYP1A1基因杂合型B与NAT2慢乙酰化基因型之间有协同作用,共存时可能增加个体患帕金森病的危险性.