遗传性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤及其相关综合征的临床与遗传学研究

目的 探讨不同遗传性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(pheochromocytoma/paraganglioma, PCC/PGL)及其相关综合征的临床表型、遗传特征及其治疗随访策略。方法 共纳入陆军特色医学中心泌尿外科2000年1月至2022年8月临床确诊的44例PCC/PGL患者,收集患者及其家系成员的临床信息,采用二代测序对43例患者进行遗传学检测,以及采用Sanger测序对先证者和家系成员进行突变验证。结果 共15例患者确诊为遗传性PCC/PGL,其中7例von Hippel-Lindau(VHL)综合征,3例多发性内分泌腺瘤病2型(multiple endocrine neoplasia type 2,MEN2),5例家族性副神经节瘤综合征。7个VHL综合征家系按照临床表现分别诊断为VHL2A(c.500G>A)、VHL2B(c.239G>T和c.444_457del)和VHL2C(c.293A>G)3种亚型,先证者均接受了手术治疗,2例复发性PCC及多发性肾癌患者还接受了舒尼替尼靶向治疗。3个MEN2家系分别携c.1901G>C、c.1832G>A和c.1901G>A错义突变,临床诊断均符合MEN2A,所有患者接受肾上腺及甲状腺切除手术,其中1例为预防性甲状腺切除。5个家族性副神经节瘤综合征家系中,共检测到4例SDHB突变患者,1例SDHD突变患者(SDHB:c.343C>T,c.541-2A>G,c.575G>A,c.268C>T;SDHD:c.337_340del),以散发性腹膜后PGL多见。结论 超过1/3的PCC/PGL患者可携带胚系基因突变,并具有明显的基因型-表型相关性,基因诊断技术在临床精准治疗及随访、遗传咨询等方面具有重要的指导作用。

CPT1A、CPT2表达水平在肾透明细胞癌预后评估中的价值

目的探索脂肪酸降解相关基因肉碱棕榈酰转移酶IA(carnitine Palmitoyltransferase 1A,CPT1A)和肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ(carnitine Palmitoyltransferase 2,CPT2)在肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)的表达及意义。方法生物信息学分析癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)、纪念斯隆·凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKCC)的ccRCC数据中脂肪酸降解相关基因及代谢物。采用免疫组化染色和Western blot分析脂肪酸降解关键基因CPT1A、CPT2蛋白表达水平。构建ccRCC组织芯片(n=103),通过CPT1A、CPT2免疫组化染色评分分析二者表达和预后的关系。构建并初步评价预后预测模型。结果生物信息学分析结果显示,CPT1A、CPT2是参与棕榈酰肉碱代谢、脂肪酸氧化及肾癌进展的关键基因。组织芯片和TCGA队列的结果显示:(1)ccRCC中CPT1A和CPT2的表达水平均较正常肾组织降低(P<0.05);(2)免疫组化评分显示CPT1A、CPT2的表达与病理分级(r=-0.243,P=0.013;r=-0.391,P<0.01)和TNM分期(r=-0.363,P<0.01;r=-0.430,P<0.01)负相关;(3)CPT1A、CPT2低表达与较低的无疾病生存率相关(P<0.01)。Cox回归分析结果显示,CPT2表达水平是ccRCC独立预后因素(P<0.01)。TNM-CPT1A、TNM-CPT2预后模型能显著提高TNM分期对预后的预测能力。结论与高表达患者相比,CPT1A、CPT2低表达预示ccRCC患者预后不良。

前列腺癌根治术后生化复发的危险因素分析

目的分析前列腺癌根治术(radical prostatectomy,RP)后生化复发的危险因素,并建立风险预测模型。方法本研究采用回顾性队列研究方法,分析2007年9月至2022年3月在本院接受前列腺癌根治术的患者279例,收集并分析临床指标共21项。纳入时间因素,应用Lasso回归筛选指标,Kaplan-Meier法绘制生存曲线,采用单因素、多因素Cox比例风险回归模型分析危险因素并建立预测模型,受试者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线评价模型的判别能力。并基于危险因素建立生化复发的风险预测列线图,应用校正曲线评价预测的准确性,决策曲线分析其临床效益。结果中位随访时间37.10(17.60,61.30)月,中位年龄68.00(65.00,72.00)岁,其中86例(30.8%)生化复发。单因素分析显示共12个指标与RP术后生化复发密切相关(P<0.05),并应用Lasso回归筛选得到7个具有代表性的指标集:营养风险指数(nutritional risk index,NRI)、临床T分期、病理Gleason评分、病理T分期、切缘阳性、淋巴结侵犯、精囊侵犯。再进行多因素分析显示,病理高分期(≥pT3期)(HR=1.895,95%CI:1.045~3.435,P=0.035)、切缘阳性(HR=1.808,95%CI:1.006~3.250,P=0.048)、淋巴结侵犯(HR=2.161,95%CI:1.118~4.175,P=0.022)、NRI≤106.9(HR=0.598,95%CI:0.378~0.946,P=0.028)是生化复发的独立危险因素。建立预测模型,其AUC为0.743(95%CI:0.677~0.810,P<0.001),敏感度为0.826,特异度为0.534。并建立预测列线图,C-index:0.741(95%CI:0.677~0.805;P<0.001),校正曲线表明一致性较好。临床决策曲线表明在阈值概率为15%~85%的区间可临床获益,临床效用较好。结论病理高分期(≥pT3期)、切缘阳性、淋巴结侵犯、NRI≤106.9是前列腺癌根治术后生化复发的独立危险因素,建立的预测模型能进行有效判断,为临床决策提供参考。

根治性肾切除联合下腔静脉癌栓取出机器人辅助与开放手术的临床疗效对比

目的总结机器人辅助腹腔镜下根治性肾切除(robot-assisted laparoscopic radical nephrectomy,RARN)联合下腔静脉癌栓取出术和开放根治性肾切除(open radical nephrectomy,ORN)联合下腔静脉癌栓取出术的手术技巧和临床经验,比较两种术式的临床效果及安全性。方法采用回顾性队列研究设计方案,收集2012年1月至2022年12月我院收治的26例行根治性肾切除联合下腔静脉癌栓取出术的肾脏肿瘤伴下腔静脉瘤栓患者的临床资料。其中开放手术12例(3例采用体外循环);机器人辅助下手术14例(2例中转开放)。对比分析2种手术方式的手术时间、术中腔静脉阻断时间、术中失血量、术中输血率、术后转ICU率、术后住院时间等临床手术特征的差异。结果26例患者手术平均时间(394±141)min。除3例体外循环外,术中阻断腔静脉时间(23.90±6.95)min。将12例机器人辅助下手术与9例开放手术纳入数据分析:两组患者年龄、体质指数(BMI)、原发肿瘤最大直径、肿瘤T分期和Mayo分级等无显著性差异。机器人辅助下手术的术中失血量中位值为600(50~1600)mL,明显少于开放手术术中失血量1100(600~3800)mL,差异有统计学意义(P=0.049);机器人辅助下手术的手术时间为(323±102)min,开放手术时间为(401±95)min(P=0.089);机器人辅助下手术的术中腔静脉平均阻断时间为(26.10±7.03)min,开放手术的时间为(20.20±6.16)min(P=0.057);两组间术中输血率差异无统计学意义(8/12 vs 8/9,P=0.338);机器人辅助下手术的术后转ICU率为3/12,开放手术的为6/9(P=0.087);机器人辅助下手术的术后住院时间中位值为7(4~14)d,开放手术为8(7~20)d(P=0.091)。结论机器人辅助腹腔镜下根治性肾切除联合下腔静脉癌栓取出术安全、有效;较之开放手术术中出血明显更少。

不同版本Partin表预测国人前列腺癌病理分期准确性比较

目的验证1997、2001、2007、2012版Partin表对预测国人前列腺癌患者病理分期的准确性。方法回顾性分析我科2005年2月至2013年12月163例前列腺癌根治手术患者资料,4种Partin表分析应用患者术前PSA、穿刺Gleason评分及临床分期等资料,依据不同预测表要求分别查出对应的肿瘤器官局限、包膜外侵犯、精囊侵犯、淋巴结转移的概率,运用受试者工作曲线(ROC)评价并比较各版本的预测准确性。结果 1997、2001、2007、2012 4种Partin表预测的器官局限AUC值分别为0.749、0.725、0.709和0.665;包膜外侵犯的AUC值分别为0.503、0.461、0.504和0.607,精囊侵犯的AUC值分别为0.749、0.603、0.627和0.730,淋巴结转移的AUC分别为0.718、0.698、0.632和0.797。结论1997、2001及2012版Partin表预测国人局限性前列腺癌预测价值相对较好,1997、2012 Partin表对精囊侵犯及淋巴结转移预测较准确。2012版对预测淋巴结转移优于其他3个版本。4种版本均对包膜侵犯预测较差。联合1997版和2012版Partin表可以提高预测准确性。

二甲双胍延缓前列腺癌进展的回顾性研究

目的探讨二甲双胍的使用对局限性前列腺癌根治术患者生化复发发生的影响以及骨转移性前列腺癌患者去势治疗抵抗发生的影响。方法回顾性分析2008年1月至2020年4月在本科确诊为局限性前列腺癌并行根治性手术且术后发生生化复发的患者31例和骨转移性前列腺癌患者161例,分别分为观察组(二甲双胍±抗雄药物治疗组)和对照组(无处理或单纯抗雄药物治疗组)。分别比较两组患者的基线特征,包括年龄、初始时前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)、生化复发时PSA、病理T分期、Gleason评分。分析两组间生化复发或去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)发生时间,前列腺特异性抗原倍增时间(prostate specific antigen double time,PSADT)和PSA最低值的差异。结果针对局限性前列腺癌根治术术后生化复发患者,观察组术后无生化复发中位时间(22.73个月)和平均PSADT时间(4.69个月)明显长于对照组术后无生化复发中位时间(10.73个月)和平均PSADT时间(4.30个月)(P<0.05);针对骨转移性前列腺癌患者,观察组的无CRPC发生中位时间(22.35个月)和中位PSADT时间(4.50个月)明显长于对照组的无CRPC发生中位时间(16.05个月)和中位PSADT时间(2.60个月)(P<0.05),两组治疗后PSA最低值差异无统计学意义。结论二甲双胍可明显延缓局限性前列腺癌根治术术后生化复发的发生,同时对于转移性前列腺癌可延缓CRPC发生。

前列腺癌骨转移进展为去势抵抗的预测因素分析

目的探讨前列腺癌骨转移进展为去势抵抗的预测因素,建立风险预测模型。方法收集2010年1月至2020年7月在本院泌尿外科确诊为前列腺癌伴骨转移,初始治疗为内分泌治疗,且进展为转移性去势抵抗性前列腺癌的患者(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)118例临床资料,包括患者年龄、是否患有糖尿病、是否服用二甲双胍、诊断时前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)、PSA的最低值及降到最低值时间、睾酮最低值及降到最低值时间、Gleason评分、骨转移数目、碱性磷酸酶、血红蛋白、白蛋白、乳酸脱氢酶、尿酸、胱抑素C等。比较发生CRPC快和慢的不同组间各因素差异,采用Kaplan-Meier生存分析和COX多因素风险比例回归模型比较不同分组进展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)时间的差异,应用COX多因素风险比例回归模型评估这些因素对进展为CRPC时间的影响并建立风险预测模型,再用ROC曲线检测模型的准确性。结果118例mCRPC的患者进展为CRPC的中位时间为17(9.5~28.0)个月。单因素分析显示,PSA的最低值及降到最低值时间、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、骨转移数目与进展为CRPC时间显著相关(P均<0.05)。多因素分析显示,PSA的最低值(HR=2.549,95%CI:1.565~4.151,P<0.01)、PSA降到最低值时间(HR=0.373,95%CI:0.227~0.612,P<0.01)、骨转移数目(HR=2.393,95%CI:1.292~4.43,P=0.006)、乳酸脱氢酶(HR=1.681,95%CI:1.045~2.703,P=0.032)是快速进展为CRPC的独立危险因素。基于这4个独立危险因素建立风险预测模型,得到方程:PI=1.788 PSA的最低值-1.275 PSA降到最低值时间+0.441乳酸脱氢酶+1.114骨转移数目-1.5,ROC曲线下面积为0.812(95%CI:0.731~0.893,P<0.01,β=0.041)。敏感度为0.803,特异性为0.718,约登指数为0.521。结论前列腺癌骨转移患者经过内分泌治疗后,PSA的最低值、PSA降到最低值时间、骨转移数目、乳酸脱氢酶是快速进展为mCRPC的主要危险因素,建立的CRPC预测模型有助于提高判断的准确性。

46例前列腺癌患者的组织DNA及血液ctDNA测序分析

目的探讨前列腺癌患者组织DNA与血液ctDNA检出的突变情况,分析基因突变与临床特点和治疗的相关性。方法采用探针杂交捕获和Illumina高通量测序为基础的靶向二代测序技术检测本院泌尿外科46例病理诊断明确的前列腺癌患者的前列腺组织标本(n=31)以及外周血液标本(n=32)循环肿瘤细胞DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)的突变情况,检测范围包括1021个基因的全外显子区域及部分内含子区域中的4种突变类型(点突变、小片段的插入缺失、拷贝数变异和目前已知的融合基因)。结果在31例患者的前列腺组织标本中最常被检出的突变基因为TP53(29%,9/31),其次为CDK12(22.6%,7/31)、FOXA1(22.6%,7/31)与JAK1(16.1%,5/31)。在32例外周血ctDNA标本中检测出的常见突变基因为AR(34.3%,11/32)、APC(25%,8/32)、CDK12(18.8%,6/32)、DNMT3a(18.8%,6/32)与TP53(18.8%,6/32)。TMPRSS2-ERG融合基因在所有检测患者中检出率为13%(6/46)。其中1例患者同时存在TMPRSS2-ERG、VEGFA-TMPRSS2及ERG-VEGFA融合突变。46例患者中同源重组相关基因的体细胞突变检出率为21.7%,携带有胚系同源重组基因突变患者占8.7%。且携带(无论胚系或体细胞)同源重组基因突变患者的发病年龄更低、Gleason评分更高、转移灶数量更多,特别是携带胚系突变的患者更显著。结论血液ctDNA和传统的组织DNA样本均可检出基因突变;血液ctDNA检测可动态监控前列腺癌基因频谱在治疗过程中的变化,有助于及时调整治疗方案。

液基细胞学、DNA倍体及荧光原位杂交对上尿路尿路上皮癌的诊断价值

目的探讨液基细胞学、DNA倍体及荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)在上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)定性诊断中的应用价值。方法回顾性分析2013年1月至2021年6月陆军特色医学中心收治的影像可疑UTUC患者246例,经组织病理确诊为UTUC 190例、非肿瘤病变43例、其他类型肿瘤13例;246例均有自然排尿标本的液基细胞学结果,其中178例有DNA倍体分析结果、167例有FISH结果,分别计算并比较液基细胞学、DNA倍体及FISH三者单独或联合对UTUC诊断的准确性。结果液基细胞学、DNA倍体及FISH诊断UTUC的敏感性分别为:44.7%、82.2%、57.9%,特异性分别为:97.7%、82.4%、92.3%,对高级别UTUC的诊断敏感性分别为:48.1%、87.7%、60.7%,对低级别UTUC诊断敏感性分别为:25.0%、52.4%、37.5%。三者结合任一阳性时诊断敏感性提升为93.8%(与三者单独比较均P<0.05);当任意两者同时阳性作为诊断UTUC的标准时,其阳性预测值及特异性均为100%。结论尿液基细胞学、DNA倍体和FISH对UTUC均有一定诊断价值,三者结合可有效提高诊断的敏感性或特异性。

机器人肾移植术围手术期疗效分析

目的 初步探讨机器人辅助腹腔镜肾移植术(robotic-assisted kidney transplantation, RAKT)围手术期的安全性及有效性。方法 收集2018年6月至2022年3月陆军特色医学中心泌尿外科行肾移植术的14例患者资料,其中男性8例,女性6例,年龄22~45岁。采用活体供肾机器人辅助腹腔镜下肾移植术4例(RAKT组),采用尸体供肾开放肾移植术(open kidney transplantation, OKT)10例(OKT组)。回顾性分析2组患者的动静脉吻合时间、术后住院时间、手术前后血肌酐值、术中出血量及术后并发症等。结果 14例患者均顺利完成手术,术中出血量RAKT组为(162.5±47.8)mL,明显低于OKT组的(245.1±68.5)mL(P<0.05);RAKT组动脉吻合时间为(32.5±6.5)min, OKT组为(24.3±5.3)min;RAKT组静脉吻合时间为(16.5±3.8)min, OKT组为(14.6±1.5)min;RAKT组术后7 d血肌酐(98.1±33.2)μmol/L,OKT组为(142.8±42.1)μmol/L;引流管留置时间OKT组为(10.0±1.2) d,明显长于RAKT组的(6.5±0.5) d (P<0.01);术后住院时间RAKT组为(13.0±2.5) d,明显短于OKT组的(16.3±2.1) d (P=0.01)。结论 初步证实RAKT围手术期安全有效,术后并发症较OKT少。

女性“前列腺癌”2例报告及文献复习

目的探讨女性“前列腺癌”的临床诊治过程,提高对该病的认识和诊治水平。方法回顾性分析大坪医院近期收治的2例女性“前列腺癌”患者的临床资料,结合文献对其临床表现、影像学检查、诊疗及预后进行总结。结果1例行机器人辅助腹腔镜下女性尿道旁腺肿瘤根治术,随访16个月复发。1例在新辅助化疗后行女性尿道旁腺肿瘤根治术,术后随访7个月多处转移。结论女性“前列腺癌”发病率低,预后差,磁共振检查有助于判断肿瘤的性质和位置,确诊依赖于病理活检,治疗应合理选择手术、放疗、化疗相结合的综合疗法。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤遗传学和基因诊断的研究进展

近年来,嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGL)遗传学方面的进展主要是它的高遗传性的发现、愈来愈多易感基因的鉴定及其不同基因型与临床表型之间关系的不断明晰等。因此,目前推荐对所有PPGL患者进行基因检测;不同个体患者的临床表现,有助于指导基因检测方案的优化和检测成本的控制;通过基因检测了解疾病的基因基础不仅可以加深对该病的理解,而且有助于对患者及其家属进行个体化诊断、治疗和随访。本文主要对新近PPGL遗传学研究和基因检测方面的研究进展作一综述。