锌依赖的组蛋白去乙酰化酶选择性抑制剂研究进展

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)抑制剂是当前国际抗肿瘤研究的热点。由于HDAC家族存在多个亚型,而HDAC的各个亚型,特别是锌依赖的HDAC各个亚型(HDAC1-11),其生物学功能及在各种肿瘤中的表达各不相同,导致HDAC泛抑制剂的应用会产生较大的毒副作用,临床应用受到限制。因此特异性强、毒副作用低的,具有亚型选择性的HDAC抑制剂成为抗肿瘤药物研发的趋势。目前已有的亚型选择性HDAC抑制剂主要靶向HDAC1、2、6、8。该文将阐述HDAC抑制剂的发展趋势及现有的HDAC选择性抑制剂的研究进展。

糖胺聚糖衍生物在阿尔茨海默病治疗中的前景

目的综述糖胺聚糖衍生物在阿尔茨海默病治疗中的前景。方法查阅国内外近年来大量文献,对阿尔茨海默病的发病机制、重要靶点和糖胺聚糖衍生物在阿尔茨海默病治疗中的应用进行分析和归纳。结果与结论淀粉样蛋白β(Aβ)与微管相关蛋白Tau是治疗老年痴呆的重要靶点,它们的神经毒作用与糖胺聚糖(glycosaminoglacan,GAGs)密切相关。而GAGs中糖链种类、分子聚合度、硫酸基的数目和位置等变动,将影响GAGs与APP,Aβ,Tau蛋白的结合位点、结合能力,从而引起不同的空间构象变化,发挥不同的生物学功能。因此深入研究GAGs与Aβ,Tau的构效关系和作用规律,通过对糖胺聚糖的分子结构改造有望开发出新的抗老年痴呆药物。

新颖3,4-二氢-苯并[b]氧杂棘-5(2H)-酮类化合物的合成以及蛋白酪氨酸激酶抑制活性研究

通过合成得到了一系列新颖的苯并[b]氧杂棘-5(2H)-酮类化合物单晶,结构经~1HNMR,^(13)CNMR和HREIMS确证,E-7-[(2,5-二羟基苯基)甲亚基]氨基-3,4-二氢-苯并[b]氧杂棘-5(2H)-酮(8k)和E-7-[(2,3,4-三羟基苯基)亚基]氨基-3,4-二氢-苯并[b]氧杂棘-5-(2H)-酮(8n)的结构经单晶X衍射方法进一步确证.系统测试了化合物对蛋白酪氨酸激酶(PTKs),如ErbB1,ErbB2,c-Met,ALK,FGFR1,RET和KDR等的抑制活性,结果表明含有邻苯二酚片段的化合物对蛋白酪氨酸激酶具有显著的抑制活性,其中E-7-[(3,4-二羟基苯基)甲亚基]氨基-3,4-二氢-苯并[b]氧杂棘-5(2H)-酮(8i)对ErbB1和ErbB2的IC50分别为1.0和0.33μmol/L,8n对RET的IC_(50)为0.7μmol/L,7-[(3,4-二羟基苯基)甲基]氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b]氧杂棘-5-醇(10b)对ErbB2的IC_(50)为1.02μmol/L.

DCLAK11经线粒体通路诱导非小细胞肺癌细胞凋亡研究

目的 DCLAK11是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂,可显著抑制非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)细胞增殖并促进其凋亡,其作用机制值得深入探究。本研究探讨DCLAK11是否通过线粒体凋亡通路发挥抗肿瘤作用。方法细胞增殖检测试剂盒8(cell counting kit 8,CCK8)检测细胞存活率;AnnexinⅤ-PI染色检测细胞凋亡率;线粒体膜电位检测试剂盒(JC-1)染色检测线粒体膜电位;蛋白质印迹法检测Bcl-2家族蛋白Bcl-xL、Bax、Bid、Bim、Bad和Cleaved Caspase-9表达水平。结果 DCLAK11可抑制NSCLC细胞HCC827 (IC50=10nmol/L)和HCC4006(IC50=20nmol/L)增殖,且抑制作用具有浓度依赖性。AnnexinⅤ-PI染色结果显示,当给予不同浓度DCLAK11处理48h后,HCC827细胞凋亡率分别为(34.90±6.22)%、(49.33±10.42)%、(53.77±4.55)%和(62.87±3.19)%,与对照组比较差异有统计学意义,F=29.990,P<0.001;HCC4006细胞凋亡率分别为(12.36±2.80)%、(21.38±3.28)%、(32.14±6.44)%和(33.53±8.32)%,与对照组比较差异有统计学意义,F=46.439,P<0.001。JC-1染色结果显示,DCLAK11增加HCC827和HCC4006细胞中去极化细胞比例,与对照组比较差异均有统计学意义(F=63.910,P<0.001;F=11.831,P=0.001)。蛋白质印迹法结果显示,DCLAK11增加HCC827和HCC4006中Bcl-2家族促凋亡蛋白Bid、Bim、Bad和Bax表达,降低抗凋亡蛋白Bcl-xL表达及Bcl-xL/Bax比值,以及上调Cleaved Caspase-9表达。结论 DCLAK11通过线粒体凋亡通路发挥对NSCLC细胞的抗肿瘤作用。

DCLAK11对非小细胞肺癌细胞HCC827的抗肿瘤作用

目的:研究DCLAK11对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的抗肿瘤作用及其机制。方法:SRB法和克隆形成实验检测DCLAK11对HCC827细胞增殖的影响;流式细胞术检测DCLAK11对HCC827细胞凋亡的影响;细胞划痕愈合实验检测DCLAK11对人脐静脉血内皮细胞HUVEC迁移的作用;免疫荧光实验检测DCLAK11对HCC827细胞表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)磷酸化的作用;ATP竞争实验考察DCLAK11对EGFR激酶活性是否具有ATP竞争性特性。结果:DCLAK11显著抑制NSCLC细胞HCC827的细胞活性(P<0.01)及克隆形成;DCLAK11可诱导HCC827细胞发生凋亡;DCLAK11浓度及时间依赖性地抑制血管内皮细胞HUVEC的划痕愈合(P<0.01);DCLAK11抑制HCC827细胞EGFR的磷酸化;DCLAK11对EGFR激酶活性的抑制作用具有ATP竞争性。结论:DCLAK11是ATP竞争性的小分子激酶抑制剂,可显著抑制NSCLC细胞HCC827的增殖及诱导该细胞发生凋亡,以上作用可能与DCLAK11抑制EGFR激活相关。此外,DCLAK11还具有抑制血管新生的作用。