人生七十忆往事

刘耕陶教授是我国著名的药理学家、中国工程院院士。他致力于中药的理论研究 ,取得多项成果 ,特别是在新药研制和开发上 ,成绩卓著。刘教授理论联系实际和勇于创新的精神 ,值得学习韩济生院士约我为《生理科学进展》撰写一篇“刊头专文” ,我一生平淡 ,无多可述 ,最后还是鼓起勇气 ,勉强写此拙文 ,回忆往事 。

双环醇的抗病毒与肝细胞保护作用及其作用机制

双环醇是人工合成的一类抗慢性病毒性肝炎新药 ,具有显著的保肝作用和一定抗肝炎病毒活性。该药 5 0 ,10 0 ,2 0 0mg·kg-1ig对CCl4 、D 氨基半乳糖、对乙酰氨基酚引起的小鼠肝损伤以及卡介苗 +脂多糖 (LPS)诱导的小鼠免疫性肝炎均有明显降ALT和AST作用 ,并能减轻肝组织病理损伤。双环醇体外给药对 2 .2 .15细胞株分泌HBeAg和HBsAg有抑制作用 ,该药 0 .4和 0 .6 g·kg-1ig对鸭病毒性肝炎血清和肝脏的DHBV DNA有显著抑制作用 ,对该药作用的机制进行多方面研究的结果表明 ,双环醇不是转氨酶抑制剂 ,而是有清除自由基作用以保护细胞膜 。

国家一类抗肝炎新药双环醇片

双环醇片,英文名为:Bicyclol,商品名为:百赛诺^(R)。该药是我国第一个具有自主知识产权的国家一类抗肝炎新药,由我和我所著名药物化学家张纯贞教授合作的科研小组历经15年艰辛研制成功,并在世界14个发达国家和我国台湾地区获得药品发明专利保护。临床试验显示双环醇片具有以下特点:①保肝降酶疗效显著,反跳率较低;②有一定抗乙型肝炎病毒的疗效,用药6个月停药,3个月后对病毒仍有持续清除作用,未出现反跳现象;③无明显不良反应,安全性好,口服方便,上述结果正在做进一步扩大病例验证。

五味子的肝脏生化及中枢神经药理的研究

五味子为中医常用的滋补强壮剂,但在过去现代药理研究甚少。鉴于五味子治慢性肝炎有降转氨酶作用,为探讨其治肝炎及作为滋补强壮剂的药理学依据,自70年代初,我所有关科研人员对五味子的化学成分、肝脏生化及中枢神经药理坚持研究,取得了进展。发表化学方面论文15篇,药理作用论文25篇,从理论上对五味子的化学成分及药理作用作出了新的阐述,引起了国外许多学者的关注,获得好评。(一)肝脏药理方面曾对北五味子。

一类抗肝炎新药双环醇药理研究的新进展

双环醇（Bicyclol，商品名：百赛诺）是我所研发的一类抗肝炎新药，已完成4期临床试验，治疗HBV病人，降低转氨酶作用显著，并能使部分病人的乙肝病毒指标转阴，无显明显副反应。2004年5月批准正式生产，年销售五千多万元，并出口乌克兰。已在美国、欧盟等16个国家及台湾获准专利保护，是我国第一个拥有自主知识产权的抗肝炎新药。

治疗慢性病毒性肝炎药物的现状与未来

病毒性肝炎是一种世界性的常见病，我国属流行“重灾区”，各种类型病毒性肝炎严重威胁着国人的健康。西方国家以丙型肝炎为最多，我国主要流行乙型肝炎。据预测我国表面抗原阳性者即感染乙型肝炎者有１亿人以上，而由乙型肝炎引起的肝功能不正常患者约有３０００万人。此...

如何从中草药中研发拥有自己知识产权的新药

[编者注]刘耕陶,中国工程院院士、中国医科院药物所教授.获国家发明三等奖1项、卫生部科技进步一等奖2项、科技进步三等奖3项.此外,他是在国外申请注册13项发明专利的主要发明人之一.是获国家一类新药证书的治肝炎药联苯双酯和双环醇的发明者.

求索治肝路

我出生在一个贫苦的农民家庭.像我的同龄人一样,我求学的路也是一波三折.

双环醇对扑热息痛引起小鼠肝脏能量代谢和线粒体功能障碍的影响

目的 研究双环醇对扑热息痛 (对乙酰氨基酚 )引起小鼠肝能量代谢紊乱和线粒体功能障碍的保护作用。方法 小鼠ip扑热息痛 12 0mg·kg- 1 引起急性肝损伤 ,观察血清谷丙转氨酶 (ALT)和谷草转氨酶 (AST)水平、肝活体磷谱、肝线粒体膜流动性及线粒体ATPase活性的改变。结果 双环醇可显著抑制扑热息痛中毒小鼠PME ATP及PME PDE的升高。双环醇 (2 0 0mg·kg- 1 )可显著降低扑热息痛导致的线粒体膜流动性下降 ,并对线粒体ATPase活性降低有显著保护作用。结论 双环醇可保护扑热息痛导致的急性肝损伤 ,使肝脏能量代谢和磷脂代谢趋于正常 。

创新与埋头实干

1956年秋，我毕业于湘雅医学院，分配到中国医学科学院药物研究所从事药理研究工作．至今整五十年．

藏药花锚中的酮类成分及其抗氧化活性

目的 研究藏药椭叶花锚中(口山)酮类成分及其抗氧化活性。方法 利用正相硅胶柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱、反相高效液相色谱和重结晶等手段进行分离;借助红外光谱、质谱及核磁共振谱等波谱方法进行结构鉴定;以不同浓度化合物对Fe2+-半胱氨酸(Cys)诱导大鼠肝微粒体丙二醛生成的影响评价其抗氧化活性。结果 分离得到8个(口山)酮化合物(化合物Ⅰ～Ⅷ),其结构鉴定为1,7-二羟基-2,3,5-三甲氧基(口山)酮、1-羟基-2,3,4,7-四甲氧基(口山)酮、1,7-二羟基-2,3,4,5-四甲氧基(口山)酮、1,7-二羟基-2,3-二甲氧基(口山)酮、1,5-二羟基-2,3-二甲氧基(口山)酮、1-羟基-2,3,5-三甲氧基(口山)酮、1-羟基-2,3,4,5-四甲氧基(口山)酮、1-羟基-2,3,5,7-四甲氧基口山酮;其中1,7-二羟基-2,3,5-三甲氧基(口山)酮为新化合物;化合物Ⅰ、Ⅲ(10μg/ml、100μg/ml)对Fe2+-Cys诱导大鼠肝微粒体丙二醛生成有显著抑制作用。结论 从椭叶花锚乙醇提取物乙酸乙酯萃取部分分离得到8个(口山)酮化合物,且该类化合物具有一定抗氧化活性。

乌司他丁对脂多糖致小鼠急性肺损伤的保护作用以及与诱导型一氧化氮合酶和c-Jun表达的关系

目的探讨乌司他丁对脂多糖(LPS)致小鼠急性肺损伤的作用及其机制。方法小鼠腹腔注射乌司他丁(50和100 ku.kg-1)或等体积生理盐水30 m in后,分别静脉注射LPS 15 mg.kg-1或等体积生理盐水,于注射LPS后不同时间检测有关各项指标。ELISA法测定血清和肺组织中TNFα水平,RT-PCR法测定TNFαmRNA和iNOS mRNA的表达。W estern b lotting法检测c-Fos,c-Jun及iNOS等蛋白表达。结果乌司他丁100 ku.kg-1能显著降低LPS引起的小鼠的肺脏指数、肺组织及血清中NO水平的增加,下调肺组织c-Jun蛋白表达量和iNOS mRNA及其蛋白的表达量,而对小鼠的血清和肺组织冲洗液中TNFα含量以及肺组织MDA无明显影响。结论乌司他丁对LPS引起的小鼠肺损伤有保护作用,该作用与其抑制c-Jun蛋白和iNOS mRNA的表达有关。

酸枣、山楂、葡萄的体外抗氧化作用研究

采用Ｆｅ２＋－半胱氨酸诱发大鼠肝微粒体生成丙二醛（ＭＤＡ）和用过氧化叔丁醇（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｈｙ－ｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ）损伤大鼠红细胞生成ＭＤＡ两种损伤体系，分别观察酸枣、山楂、葡萄３种果汁的体外抗脂质过氧化作用。结果表明，在２．５～３．３ｍｇ／ｍｌ浓度下，葡萄、山楂和酸枣３种果汁对Ｆｅ２＋－半胱氨酸诱发大鼠肝微粒体ＭＤＡ生成的抑制率分别达到４６．２％、９８．３％和９９．１％，这３种果汁对过氧化叔丁醇所致大鼠红细胞生成ＭＤＡ的抑制率分别为葡萄汁（５５．６ｍｇ／ｍｌ）５８．５％、山楂汁（１３．９ｍｇ／ｍｌ）３８．７％和酸枣汁（８．３ｍｇ／ｍｌ）３８．７％。采用ＥＳＲ测定３种果汁对Ｏ－２和ＯＨ自由基的清除作用。结果表明高浓度时，葡萄汁（１３４ｍｇ／ｍｌ）、山楂汁（５０ｍｇ／ｍｌ）和酸枣汁（５０ｍｇ／ｍｌ）对Ｏ－２的清除率分别为７４．７％、８５．８％和８４．０％，对ＯＨ自由基的清除率分别为８６．３％、９７．８％和９６．７％。上述结果表明，这３种果汁具有较强的抗氧化作用。

五味子酚对氧自由基引起大鼠脑突触体和线粒体损伤的保护作用

以Ｆｅ２＋－半胱氨酸（Ｃｙｓ）为氧自由基生成系统，在体外模仿脑出血或脑外伤引起的氧自由基损伤的模型，观察五味子酚是否对Ｆｅ２＋－Ｃｙｓ引起的大鼠脑突触体和线粒体损伤有保护作用，以探讨Ｓａｌ用于延缓衰老、防治某些神经系统疾病的可能性。结果显示，与Ｆｅ２＋－Ｃｙｓ共温孵可使脑突触体和线粒体ＭＤＡ生成量显著增加，线粒体ＡＴＰａｓｅ活性下降。而预先加入Ｓａｌ（１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１）可抑制ＭＤＡ生成，防止线粒体ＡＴＰａｓｅ活性降低。Ｓａｌ对Ｆｅ２＋－Ｃｙｓ引起的线粒体肿胀和膜流动性降低也有明显的保护作用，并能防止Ｆｅ２＋－Ｃｙｓ所致线粒体和突触体形态的病理性损伤。结果提示，Ｓａｌ对氧自由基引起的大鼠脑突触体和线粒体损伤有明显保护作用。

丹酚酸-A体外对人血清低密度脂蛋白氧化修饰的抑制作用

目的 研究丹酚酸 A(Sal A)对人血清低密度脂蛋白 (LDL)氧化修饰的抑制作用。方法 用Cu2 + 体外诱导LDL过氧化 ,观察Sal A对MDA ,脂褐素和维生素E含量 ,氧化LDL电泳迁移率以及对LDL氧化过程中自由基的产生及Sal A螯合Cu2 + 的作用。结果 LDL经Cu2 + 诱导过氧化后 ,丙二醛和脂褐素的生成增加 ,维生素E含量下降 ,LDL电泳迁移速度加快 ,LDL氧化过程中自由基的生成增加。 10 - 6 ～ 10 - 4mol·L- 1 Sal A可剂量依赖性地抑制上述改变 ,并且Sal A能螯合Cu2 + 。结论 丹酚酸 A可有效地抑制Cu2 + 诱导的人LDL氧化 。

异丹叶大黄素的体外抗氧化作用

目的 异丹叶大黄素 (isorhapontigenin ,ISOR)是从中药射干中提取的化学成分 ,是与白藜芦醇化学结构相似的芪衍生物。通过多种模型研究ISOR的体外抗氧化作用。方法 采用Fe2 + 半胱氨酸 (Cys)、VitC ADP Fe2 + 和H2 O2 等自由基发生系统诱发大鼠肝微粒体、脑线粒体及突触体的氧化损伤 ,观察ISOR对此过程中MDA生成、GSH降低及超微弱化学发光增强的影响 ,并观察ISOR对用CuSO4 Phen VitC H2 O2 系统损伤DNA后 8 OH dG的特征性超微弱化学发光增强影响。结果 ISOR能显著抑制Fe2 + Cys诱导的大鼠肝微粒体、脑线粒体及突触体膜氧化损伤过程中MDA的生成 ,并能显著抑制H2 O2 诱导的脑线粒体及突触体GSH的降低 ;显著抑制VitC ADP Fe2 + 系统引起的微粒体膜氧化损伤时超微弱化学发光增强 ,并能显著降低DNA受氧化损伤后微弱化学发光的强度。经典抗氧化剂VitE 10 -4 mol·L-1抑制MDA生成及GSH降低的作用仅相当于ISOR10 -5或 10 -6mol·L-1的效果。结论 ISOR具有较强的抗氧化作用 ,且其活性明显强于经典抗氧化剂VitE。