边缘下皮质(IL)的动态改变以及IL对前边缘皮质(PL)的调控参与大鼠慢性炎症痛

慢性疼痛是临床的常见病。内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,mPFC)参与慢性疼痛发病机制。前边缘皮质(prelimbic cortex,PL)是mPFC的一个核心亚区,介导慢性疼痛。边缘下皮质(IL)是mPFC的另一个亚区,也能够调控伤害性反应。神经解剖学研究表明,IL深层的兴奋性锥体神经元通过支配PL深层的抑制性中间神经元,进而作用到PL局部的锥体神经元上,调控PL的功能。IL、PL以及IL-PL环路如何参与慢性疼痛的发病机制,不甚清晰。研究者采用完全弗氏佐剂(complete Freund's adjuvant,CFA)建立的大鼠慢性炎症痛模型,结合体电生理记录和化学遗传学等方法,深入解析IL、PL及其环路在慢性疼痛中的作用。

腹侧海马CA1区HCN2通道功能下调参与慢性炎症痛

海马作为边缘系统的重要结构,在疼痛感知和疼痛慢性化中起关键作用。近期对人类和啮齿类的研究表明,腹侧海马CA1 (ventral hippocampal CA1,vCA1)的功能失调,包括神经元兴奋性降低以及与其他脑区功能连接度降低,参与调控疼痛慢性化。然而,vCA1调控疼痛的分子机制不清。超极化激活环核苷酸门控阳离子通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels,HCN),尤其是HCN1和HCN2亚型,在CA1区锥体神经元表达丰富,具有稳定膜电位等作用。该研究采用完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjuvant,CFA)小鼠模型,探讨vCA1区HCN通道是否参与调节慢性炎症痛。

不同物种间疼痛特异性丘脑-皮质神经活动模式

寻找疼痛特异性神经元活动对于理解和控制疼痛具有重要的意义。丘脑是大多数感觉信号的上行中枢,其与大脑皮质的神经连接可能是处理不同感觉信息的基础。既往的动物研究表明,丘脑外侧核到初级和次级躯体感觉皮质(S1和S2)的外侧神经通路与疼痛感觉的辨别处理相关。

前边缘皮质神经元自噬功能受损是神经病理性疼痛中焦虑共病的基础

内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,mPFC)在慢性疼痛的预测、发展和调控过程中发挥重要作用。其神经可塑性适应不良是慢性神经病理性疼痛与焦虑共病的基础,但其分子和神经元机制尚未阐明。该研究以大鼠坐骨神经分支选择结扎切断(spared nerve injury,SNI)神经病理性疼痛模型为研究对象,观察大鼠在以焦虑样行为为特征的神经病理性疼痛的特定阶段,mPFC的一个核心亚区,前边缘皮质(prelimbic cortex,PrL)的作用。研究者首先发现,在慢性神经病理性疼痛晚期,大鼠出现焦虑样行为并伴有PrL神经元自噬损伤。随后通过带有神经元特异性启动子的腺相关病毒(adeno-associated viral vector,AAV),特异性下调(模拟自噬损伤)及上调PrL神经元内自噬水平(挽救自噬损伤),研究神经元自噬与慢性痛诱发的焦虑样行为的关系。

腹侧海马CA1锥体神经元编码伤害性信息

海马作为边缘系统的重要结构,在疼痛感知和疼痛慢性化中起关键作用。既往研究表明,腹侧海马CA1(ventral hippocampal CA1,vCA1)与焦虑、压力和恐惧等负面情绪密切相关,但vCA1神经元如何编码伤害性信息尚不清楚。该研究者结合在体多通道电生理记录以及光遗传学和化学遗传学等方法,探讨vCA1神经元在急性疼痛和慢性疼痛中如何编码伤害性信息。

背内侧前额叶参与疼痛慢性化的神经元机制

生理性疼痛原本是机体的正常保护机制,但慢性疼痛却成为一种疾病,在全世界范围内给医疗系统社会经济都带来了严重的负担。然而疼痛从急性向慢性转化的中枢机制仍不明晰。已有文献报道,内侧前额叶(medial prefrontal cortex,mPFC)在疼痛慢性化过程中,结构、功能上都发生了复杂的动态变化,且调控mPFC中部分亚区可以缓解慢性疼痛。

内脏痛治疗的新靶点——表达Piezo2通道的TRPV1神经元

内脏痛是功能性胃肠病的主要特征,如肠易激综合征(IBS)和阻塞性肠病(OBDs)等。内脏痛的发病率高,但机制不甚清楚。既往研究表明,TRPV1通道因肠道炎症而敏感,并参与内脏痛。与躯体痛不同,内脏痛主要由机械刺激引起,如腹胀或肠系膜牵引。Piezo2是感受机械力的阳离子通道。TRPV1和Piezo2在内脏痛发挥什么作用?美国华盛顿大学的研究团队对此进行了解析。

绿光镇痛的脑环路机制

光疗已用于治疗慢性疼痛、癌症、皮肤病和睡眠障碍等疾病,具有无创、安全有效、易操作和设备成本低等优势。前期研究表明,绿光可以缓解急性疼痛和慢性疼痛。视网膜存在3种光感受神经元:视锥细胞、视杆细胞和内部感光视网膜神经节细胞(ipRGC)。前两种属于经典的光感受器。后者属于非经典的光感受器,主要表达黑色素。何种光感受神经元参与绿光镇痛?其脑环路机制是什么?复旦大学张玉秋教授团队及合作者采用神经示踪及化学遗传学等方法,对上述问题进行解析。主要结果:(1)将小鼠放置在绿光光照环境中(每天8小时,持续6天),可显著缓解完全弗氏佐剂(CFA)诱导的关节炎性疼痛。选择性破坏视锥细胞和视杆细胞,绿光镇痛作用消失。特异性破坏视锥细胞,绿光镇痛作用消失。特异性破坏视杆细胞,绿光镇痛作用部分消失。特异性破坏ipRGC,绿光镇痛不受影响。以上结果表明,视锥细胞在调控绿光镇痛效应中发挥关键作用。(2)采用CTB顺行标记,发现视网膜和上丘(SC)、背外侧膝状体(dLGN)以及腹外侧膝状体(vLGN)存在直接投射。化学遗传学抑制SC和dLGN,不影响绿光镇痛。化学遗传学抑制vLGN,或者抑制视网膜-vLGN (retina-vLGN)通路,绿光镇痛消失。

早期爱抚通过速激肽1—催产素通路促进成年社会交往

爱抚是母鼠和幼鼠交流的重要方式。早期的爱抚让幼鼠感到舒服、安全,有助于幼鼠长大后建立亲社会行为。催产素是“爱的荷尔蒙”,促进社会交往。爱抚不仅可以提高血浆的催产素含量,还可以促进催产素神经元c-fos表达。爱抚通过什么神经环路促进社会交往?北京大学于翔团队对此进行解析。主要结果:(1)研究者模拟母鼠对幼鼠的爱抚行为,给予幼鼠规律、轻柔温和、能激发愉悦感的抚摸刺激。在分子和细胞层面,爱抚增加下丘脑室旁核(paraventricular hypothalamus,PVH)催产素表达,并且提高催产素神经元的自发放电频率。在行为层面,早期接受过爱抚的小鼠,成年后表现出更多的社会交往和积极的条件性位置偏好(conditioned place preference,CPP)。(2)在催产素基因敲除小鼠中,上述爱抚诱导的分子、细胞和行为学变化,均显著下降。

分水江流域半分布式洪水预报实践

分水江属钱塘江水系,是钱塘江下游左岸最大支流,流域面积3444 km^(2),主流全长164.2 km。洪水预报将分水江流域划分成48个子流域单元,以半分布式新安江模型进行产汇流计算,通过分水江流域拓扑结构以马斯京根模型进行逐级演算,对分水江水库等4座大中型水库及10个重点预报断面进行洪水预报,并通过SCE-UA算法进行参数调优。在分布式洪水预报过程中,通过已率定断面的流域特征值及率定结果,采用多元回归法的参数移植方案,逐级演算后,分水江水库的44场洪水的合格率为100%,模拟误差均在许可误差内,确定性系数均在0.7以上,其中0.9以上19场,洪水预报方案满足乙级精度标准。

下行易化系统及其参与神经病理痛的机制

神经病理痛是指由中枢或外周神经系统损伤或疾病引起的疼痛综合征。神经病理痛是临床上常见的一种疾病,但是其发病机制不甚清楚,临床上也缺乏有效的治疗手段。近年来的研究除了集中于痛觉的上行传导及中枢机制,以及痛觉的下行抑制之外,也证明下行易化系统激活参与神经病理痛的发病机制。本文拟对此进行综述,希望为治疗神经病理痛提供新思路。

诺贝尔生理学或医学奖的明星分子TRPV1受体参与慢性疼痛

2021年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。科学家大卫·朱利叶斯(David Julius)和阿登·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian)因为发现了“温度和触觉感受器”荣获该奖。作为疼痛领域的研究者,我们早在1999年就开始关注David Julius实验室在1997年克隆成功的辣椒素受体(现在统一命名为TRPV1受体)。TRPV1克隆成功以来,本实验室致力于研究TRPV1受体在慢性疼痛中的作用,主要学术贡献为:(1)率先提出了TRPV1受体在慢性炎性痛中的作用;(2)率先提出了TRPV1受体参与内源性甲醛导致慢性癌性疼痛及其调控的分子机制。期待科学家们以此为靶点,开发出高效低毒的药物,用以治疗慢性疼痛等疾病。

神经病理性疼痛治疗的新靶点:Ca_v3.2 T型钙离子通道

外周神经损伤引起的神经病理性疼痛很常见，危害严重，是神经科学研究的重点和前沿。神经病理性疼痛的发病机制非常复杂，包括外周敏化和中枢敏化机制。我们实验室早在2011年提出“急性疼痛早期治疗”的理念，即外周神经损伤后早期的外周敏化（如异位放电）不仅是早期急性痛的重要原因，而且这些异位放电不断轰击脊髓背角等中枢部位，诱发中枢敏化，成为神经病理性疼痛后期维持的重要机制。

胰腺炎相关蛋白(PAP-I)通过激活脊髓小胶质细胞维持神经病理性疼痛

胰腺炎相关蛋白I(PAP-I)在内脏疾病中发挥重要作用。以往研究表明,在正常大鼠背根神经节(DRG),PAP-I表达水平低。神经损伤后,PAP-1表达量增加。本文探讨PAP-I在神经病理性疼痛中的作用。结果:①在坐骨神经分支选择性损伤模型(SNI)大鼠,DRG中PAP-I表达量2 d开始增加,7 d达到高峰,43 d逐渐恢复;②在正常大鼠DRG,PAP-I主要表达在小细胞。在SNI大鼠DRG,PAP-I的分布出现移行,在大细胞中表达增加;③PAP-I属于分泌蛋白。通过结扎背根和坐骨神经,可以判断DRG中PAP-I是否运输到外周或脊髓。在SNI大鼠,PAP-I即运输到外周,也运输到脊髓背角;④在正常大鼠,鞘内给予PAP-I引起热痛敏和机械痛敏,并且增加福尔马林II相痛反应。此结果提示,PAP-I在脊髓背角发挥致痛作用;⑤PAP-I敲除大鼠,或者鞘内给予PAP-I抗体,均不影响SNI早期7 d的痛行为,但是可以缓解28 d或43 d痛行为。

采用诱导性多潜能干细胞(iPSC)研究疼痛个体差异的机制

慢性痛严重危害人类健康。临床资料发现,即使接受同样的痛刺激,病人对疼痛的评估存在明显的个体差异。疼痛的个体差异,目前还缺乏实验室模型,其机制也不甚清楚。遗传性红斑肢痛(IEM)是一种常染色体显性疾病,远端肢体给予温热刺激,病人会出现剧烈的烧灼痛。研究发现,IEM 的分子机制是:外周感觉神经系统的电压门控NaV1.7 通道出现功能获得型突变(gain-of-function),从而导致背根神经节(DRG)的神经元兴奋性增加。临床发现一个意思的现象,即使病人携带相同的NaV1.7 通道突变,疼痛程度也存在差异。

CBA设置“辅主场”新模式初探

运用文献资料法、访谈法、对比分析法,对NBA上海、北京行情况,CBA各主场相关情况及江苏的一些省辖城市的相关情况进行了分析,结果表明:当前CBA职业联赛有进行国内扩张的必要,在一些地方城市中有举办CBA联赛的经济基础、场馆设施和市场需求,通过"辅主场"的设立,可以吸引更多城市参与CBA职业联赛,拉近CBA与球迷的距离,扩大球迷群体,加强CBA的品牌影响。

2 Hz电针诱导神经病理痛大鼠脊髓背角突触传递长时程抑制

目的 :观察 2Hz电针对神经病理痛大鼠脊髓背角突触传递长时程抑制 (long termdepression ,LTD)的诱导 ,以阐明电针治疗慢性神经病理痛的神经生物学机制。方法 :将Sprague Dawley大鼠的腰 5 /腰 6 (L5 /L6 )脊神经紧结扎 ,造成神经病理痛模型。采用电生理学技术记录脊髓背角C 纤维诱发场电位 ,作为 2Hz电针诱导LTD的指标。电针采用韩氏穴位神经刺激仪 (HANS)输出 ,参数是 :频率 2Hz ,波宽 0 .6ms,强度 1、2、3mA各 10min递增 ,刺激时间 30min ;电针的正极接“三阴交”穴 ,负极接“足三里”穴。结果 :(1)在神经病理痛大鼠 ,2Hz电针作用于“三阴交”和“足三里”穴位 30min ,脊髓背角C 纤维诱发场电位的最大幅值 ,可由基础对照水平的 (10 0 .1±1.2 ) % ,降低到 (4 9.4± 0 .6 ) % ,并且在长达 3h的记录时间内均维持在此较低的水平 ,经非配对t检验 ,差异有显著性 (P <0 .0 0 1,n =6 ) ,即 2Hz电针可以诱导神经病理痛大鼠脊髓背角C 纤维诱发场电位产生显著的LTD ;(2 )静脉注射NMDA 受体阻断剂MK 80 1(0 .5mg·kg-1) ,或阿片受体阻断剂纳洛酮 (1mg·kg-1) ,均可以阻止这种 2Hz电针诱导的LTD。结论 :2Hz电针 (HANS穴位电刺激 )可以诱导神经病理痛大鼠脊髓背角伤害性感受的突触传递 ,产生NMDA

神经病理痛大鼠脊髓背角突触传递的长时程可塑性变化

目的 :观察神经病理痛大鼠脊髓背角突触传递可塑性的变化 ,阐明在伤害性刺激及神经损伤时“中枢敏化”(centralsensitization)在神经病理疼痛中的作用。方法 :将Sprague Dawley大鼠的腰 5 /腰 6 (L5 /L6 )脊神经紧结扎造成神经病理痛模型 ,采用电生理学技术记录脊髓背角C 纤维诱发场电位 ,比较模型组与假手术对照组大鼠脊髓背角C 纤维诱发电位LTP诱导的差异。结果 :(1)在神经病理痛大鼠 ,高频、低强度的条件电刺激 (频率 10 0Hz,波宽 0 .5ms,强度 10V ,串长 1s ,串间隔 10s的 4串电刺激 )作用于坐骨神经即可诱导脊髓背角C 纤维诱发电位产生LTP ;然而在假手术对照组大鼠 ,同样的刺激则不能诱导LTP的产生 ,只有高频、高强度的条件电刺激 (强度30～ 4 0V ,其余参数同上 )作用于坐骨神经才可诱导脊髓背角C 纤维诱发电位产生LTP。 (2 )与假手术对照组大鼠相比 ,神经病理痛大鼠脊髓背角C 纤维场电位的诱发阈值显著降低 ,而幅值显著升高。结论 :神经损伤情况下 ,在脊髓背角更容易诱导出C 纤维诱发场电位的LTP ,使脊髓伤害性感觉的突触产生“超敏变化”。

转移性骨癌痛的新机制:癌细胞产生的内源性甲醛激活外周神经纤维上的辣椒素受体

近十年来,我们实验室从局部肿瘤细胞产生甲醛的角度(相对于环境中的甲醛污染物,我们称之为内源性甲醛),探讨转移性骨癌痛的新机制。在转移性骨癌痛模型中,侵润入骨髓中的肿瘤细胞,通过丝氨酸羟甲基转移酶1(serine hydroxymethyltransferase 1,SHMT1)、SHMT2及赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(lysine-specific histone demethylase 1,LSD1)的催化产生甲醛。此内源性甲醛能激活伤害性感觉神经纤维上的辣椒素受体(transient receptor potential vanilloid subfamily member 1,TRPV1),导致骨癌痛;另一方面,在癌细胞骨转移的情形下,骨质破坏增加的同时激活了成骨细胞,这些激活的成骨细胞释放出I型胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-I,IGF-I),后者通过其受体介导的信号传导通路,上调外周神经纤维上的TRPV1受体。这样,升高的内源性甲醛激活TRPV1受体,导致转移性骨癌痛的发生。这为我们深入理解转移性骨癌痛的机制以及潜在的临床干预措施,提供了一个新视角。

脊神经结扎神经病理痛模型大鼠脊髓星形胶质细胞激活与痛行为的关系

目的：研究L5脊神经结扎模型大鼠脊髓星形胶质细胞的激活与痛行为之间的关系。方法：44只雄性SD大鼠180—220g，随机分成4组，分别为假手术组、脊神经结扎1天、3天和7天组。行为学上使用von Frey Hair测定大鼠在上述各时间点50％缩足阈的变化（n=8），星形胶质细胞的激活使用免疫组织化学方法观察其特异性标志物GFAP的染色情况（n=3）。结果：（1）脊神经结扎后1天动物出现机械性痛超敏，3天和7天痛行为稳定并持续存在；假手术组未见显著变化。（2）结扎侧脊髓背角星形胶质细胞在术后1天发生激活，3天和7天可见星形胶质细胞强烈的激活反应，假手术组亦可见轻微的激活。（3）脊神经结扎后，星形胶质细胞发生了激活，其激活程度和痛行为的产生和维持紧密相关。结论：脊髓背角星形胶质细胞的激活可能在神经病理痛中发挥作用。