基于HOXA9 DNA甲基化的两位点联合预测模型可用于脑膜瘤进展风险的早期筛查

目的探讨同源异形盒基因(HOXs)在脑膜瘤中的甲基化模式,筛选对脑膜瘤复发风险分层有临床指导意义的HOXs基因,建立预测模型并评估其预测效能。方法利用GEO数据库下载脑膜瘤相关数据集。通过甲基化差异分析和ROC曲线分析筛选有预后评估价值的HOXs基因,再通过Cox回归分析、分子特征分析对特征基因的临床应用价值进行验证。进一步筛选差异CpG位点并评估其预测效能,通过Lasso-cox回归分析建立预测模型,根据cut off值将患者分成高、低风险组并进行分析。最后通过甲基化特异性PCR(MS-PCR)在细胞和组织水平验证差异CpG位点的甲基化水平,并纳入脑膜瘤组织样本验证该模型的预测效能。结果HOXA9甲基化水平在脑膜瘤中显著上调(P<0.001),且具有较高诊断效能(AUC=0.884)。验证分析表明HOXA9甲基化是影响脑膜瘤患者总生存期的独立危险因素(P<0.01),与脑膜瘤恶性程度和不良预后正相关(P<0.05),且基于HOXA9甲基化水平的分组方法在预测患者复发和生存时间时比WHO分级精度更高。筛选出的CpG位点cg03217995和cg21001184对脑膜瘤诊断的AUC均大于0.8,预测脑膜瘤患者复发的AUC均大于0.6。构建的两位点联合预测模型cut off值为1.226,以此分组的患者临床特征均有显著性差异(P<0.001),并且该模型预测评分是脑膜瘤的独立预后因素(P<0.05)。MS-PCR结果显示,位点cg03217995和cg21001184甲基化水平在脑膜瘤细胞中升高(P<0.0001),在不同WHO分级患者间无统计学差异。临床样本分析表明联合模型有较高预测效能(AUC=0.857),预测状态与患者真实临床进展结果高度一致。结论HOXA9甲基化是脑膜瘤预后不良的有效预测指标,基于其CpG位点的联合预测模型有望成为恶性进展风险病例早筛的新方法。