咪达唑仑原料药及其注射液中醛基类基因毒性杂质测定与含量比较

目的建立测定咪达唑仑原料药及注射液中醛基类基因毒性杂质M 1-[4-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(简称杂质M)含量的超高效液相色谱串联质谱法,比较我国3家生产企业咪达唑仑原料药及注射液、参比制剂中杂质M的含量。方法色谱柱为Acquity UPLC BEH-C18柱(100 mm×2.1 mm,1.7µm),流动相为含0.1%甲酸的0.01 mol/L甲酸铵水溶液-含0.1%甲酸的乙腈(梯度洗脱),流速为0.4 mL/min,柱温为40℃,进样量为5µL。采用电喷雾电离子源、正离子、多反应监测模式检测,毛细管电压为3.5 kV,脱溶剂温度为350℃,锥孔气流速为60 L/h,脱溶剂气流速为600 L/h。结果杂质M的质量浓度在0.46~9.16 ng/mL(r=0.9992,n=7)和28.62~1144.77 ng/mL(r=0.9953,n=7)范围内与峰面积线性关系良好;检测限为0.03 ng/mL,定量限为0.13 ng/mL;平均加样回收率为98.53%,RSD为4.53%(n=6)。国内3家生产企业的咪达唑仑注射液中杂质M的含量均显著高于原料药(P<0.05);未通过一致性评价的厂家A生产的咪达唑仑注射液中杂质M的含量最高,且显著高于参比制剂(P<0.05)。结论该方法灵敏度高、重复性好,可用于咪达唑仑注射液中杂质M的质量控制。建议未通过一致性评价的生产企业尽快开展一致性评价研究,优化制剂生产工艺,并基于风险评估制订杂质控制策略。

电感耦合等离子体-质谱法测定艾司唑仑片中7种元素杂质含量

目的建立测定艾司唑仑片中1类元素砷(As)、镉(Cd)、汞(Hg)、铅(Pb)及2A类元素钴(Co)、镍(Ni)、钒(V)杂质含量的电感耦合等离子体-质谱(ICP-MS)法。方法采用硝酸前处理样品。等离子体射频功率为1500 W,雾化气流速为0.92 L/min,蠕动泵速为25 r/min,碰撞模式为动能歧视(KED)模式,碰撞气为氦气,碰撞气流速为3.8 mL/min,以铟(^(115)In)和铋(^(209)Bi)元素为内标元素校正基体效应和干扰。结果As,Cd,Hg,Pb,Co,Ni,V元素的质量浓度分别在0~4.5 ng/mL、0~1.5 ng/mL、0~9.0 ng/mL、0~1.5 ng/mL、0~15.0 ng/mL、0~60.0 ng/mL、0~30.0 ng/mL范围内与待测元素和内标元素响应值的比值线性关系良好(r≥0.9994,n=5);重复性、中间精密度试验结果的RSD均小于4%(n=6);加样回收率分别为96.33%,90.02%,89.46%,105.08%,104.43%,99.07%,106.04%,RSD分别为4.48%,4.42%,3.19%,4.58%,2.16%,2.43%,1.87%(n=9)。20批样品中7种元素杂质的含量均远低于限度。结论该方法操作简单、结果准确,可用于艾司唑仑片中1类和2A类元素杂质的含量测定。

电感耦合等离子体质谱法测定咪达唑仑注射液中18种元素杂质含量

目的建立测定咪达唑仑注射液中镁(Mg)、铝(Al)、钛(Ti)、钒(V)、铬(Cr)、锰(Mn)、铁(Fe)、钴(Co)、镍(Ni)、铜(Cu)、锌(Zn)、砷(As)、锶(Sr)、镉(Cd)、锑(Sb)、钡(Ba)、汞(Hg)、铅(Pb)18种元素杂质含量的电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)法。方法样品用含0.25%盐酸的3%硝酸溶液直接溶解,采用ICP-MS法测定。等离子体射频功率为1500 W,等离子体气、辅助气、雾化气、碰撞气流速分别为15,1.2,0.86,3.8 L/min,碰撞气为氦气,采集次数为3次。通过在线加入内标钪(^(45)Sc)、铟(^(115)In)、铼(^(187)Re)元素来监控和校正分析信号的短期和长期漂移。结果各元素在各自测定质量浓度范围内与待测元素和内标响应信号值的比值线性关系良好(r≥0.9990);精密度、稳定性、重复性试验结果的RSD均小于6%;加样回收率为86.80%~110.50%,RSD为1.56%~8.50%(n=9)。3批样品中均未检出Co,Cd,Sb,Hg,Pb,其余元素杂质含量均在规定范围内。结论该方法操作简单、结果准确,可用于咪达唑仑注射液中元素杂质的含量测定。