泊沙康唑关键中间体的合成工艺研究

N′-(2S,3S)-2-(苄氧基)-3-戊基甲酰肼(1)为制备泊沙康唑的关键中间体。对化合物1的合成工艺进行了改进和优化。以L-乳酸为起始原料,与氯苄发生取代反应制得L-苄氧基丙酸,L-苄氧基丙酸与N-甲基-N-甲氧基亚磷酰胺(4)在微波催化下发生酰胺化反应,制得(S)-2-苄氧基-N-甲基-N-氧甲基丙酰胺(5),化合物5再与LiAlH_(4)发生还原反应,制得(S)-2苄氧基丙醛(6)。甲酸乙酯与水合肼反应制得甲酰肼后直接与化合物6发生成腙反应,制得(E,S)-N′-(2-(苄氧基)亚丙基)甲酰肼(7),化合物7再与乙基溴化镁发生格氏反应,即制得化合物1。对影响收率的微波功率、反应温度、反应时间、还原剂的量等因素进行了考察,结果表明在优化条件下总收率达到36.3%,产品纯度达到98.4%,ee值99.1%。化合物1及中间体的结构通过IR,^(1)H NMR和ESI-MS进行了确证。该工艺原料价廉,操作简单,反应条件温和,收率较高,适合工业化生产。

HPLC法同时测定瑞舒伐他汀钙原料药中12种有关物质

建立了HPLC法同时测定瑞舒伐他汀钙(1)原料药中12种有关物质(2~13)。色谱柱采用Welch C18柱(4.6 mm×250mm,5μm),流动相A为1%三氟乙酸水溶液、乙腈和水(体积比1∶35∶65)的混合液,B为1%三氟乙酸水溶液、乙腈和水(体积比1∶90∶10)的混合液,梯度洗脱。检测波长为242 nm,流速为1.0 mL/min,柱温40℃。结果显示,1及其有关物质间的分离度均大于1.5,且在相应质量浓度范围内线性关系良好。1~13的检测限为0.028 95~0.06021μg/mL,定量限为0.09650~0.20071μg/mL。2~13的平均回收率(n=9)为94.59%~102.00%,RSD为0.79%~4.06%。3批1原料药测定结果显示,除有关物质3的含量<0.2%,其他各有关物质的含量均<0.1%,总杂含量<1.0%。该方法分离度好、灵敏度高、专属性强,适用于1中有关物质的测定。