乳腺癌诊断小分子放射性探针的研究进展

乳腺癌严重威胁女性健康,临床上对其进行精准分型是有效治疗的前提,正电子发射断层扫描(positron emission computed tomography,PET)和单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography,SPECT)技术正在乳腺癌诊断方面发挥重要作用,而放射性探针是PET和SPECT技术的核心,对乳腺癌诊断探针的研究进行总结和分析有望对开发新型探针和用好经典探针产生启迪。基于历年来国内外发表的关于乳腺癌诊断的小分子放射性探针的文献进行总结和分析,从乳腺癌的分型和活检技术遇到的挑战为切入点,介绍了PET和SPECT技术在乳腺癌诊断方面的独到优势,总结了靶向雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体-2的小分子探针的发现历程和研究进展,最后提出了目前主流探针[^(18)F]16α-氟雌二醇和[^(18)F]21-氟代呋喃基去甲孕酮在实际临床应用中遇到的问题和可能的解决办法,也对这些经典探针未来临床应用方面的研究方向提出了一些建议。现有乳腺癌诊断小分子放射性探针均存在脂溶性强、代谢特征不够优良的缺陷,开发新型探针以拓展核医学影像技术在乳腺癌诊断方面的应用具备重要的现实意义。

水溶性冰片磷酸酯前药的设计、合成及生物活性评价

对冰片进行结构优化,以改善冰片的溶解性,促进其在脑卒中治疗方面的进一步应用。利用磷酸酯修饰原理,设计并合成冰片前药BP-3。使用蒸发光散射检测器(ELSD)测定BP-3的溶解性,在小鼠血浆中测试原药释放的程度与速度,并在短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)小鼠模型中评估BP-3的神经保护作用。结果显示,BP-3在20 mg/mL时可以完全溶解于生理盐水;在小鼠血浆中,2 h内释放约40%的冰片;在tMCAO小鼠模型中,TTC染色结果显示BP-3可以有效减少梗死面积;尼氏染色结果表明,BP-3可以改善神经元损伤;握力和抓力测试结果阐明,BP-3可以减少损伤带来的运动能力降低;转棒测试结果证明,BP-3可以促进小鼠运动能力的恢复。BP-3具有良好的水溶性、适宜的原药释放速率以及优异的神经保护作用,具备广阔的药物开发前景。

HClO双光子荧光探针研究进展

次氯酸(hypochlorous acid,HClO)由于其高氧化性和反应活性,与神经退行性疾病、炎症、癌症等多种病理生理过程相关。在细胞水平上检测HClO对了解各种疾病的发病机制具有重要意义。因此,科学家设计并合成了多系列的小分子荧光探针用于细胞内HClO成像。本文综述了基于识别机制的双光子荧光探针的代表性案例,为相关工作者提供设计策略参考。

髓过氧化物酶抑制剂的研究进展

髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)是血红素过氧化物酶⁃环氧化酶超家族的重要成员。MPO在多种炎症细胞,包括中性粒细胞、活化的小胶质细胞和单核/巨噬细胞等,以及星形胶质细胞和神经元中表达,在免疫监视和宿主防御机制中起着重要作用。然而,研究发现MPO的表达和活性的增加与包括帕金森病、阿尔茨海默病、脑卒中、心血管疾病等多种重大疾病的发生和进展相关。多年来,多家医药公司和科研单位在MPO抑制剂的研发中取得大量进展,文章综述了MPO蛋白的结构、催化机制、抑制剂的研发进展等,旨在为MPO抑制剂的研发提供参考。

靶向MPO的次氯酸荧光探针用于细胞成像

目的:合成靶向髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)的次氯酸(hypochloric acid,HClO)荧光探针并评估其HClO示踪活性。方法:以硅罗丹明为荧光团合成SiRho-GABA-KYC,紫外分光光度计和荧光分光光度计检测其紫外光谱和荧光光谱以及pH稳定性和选择性,CCK-8法检测细胞毒性,用共聚焦显微镜进行细胞荧光成像。结果:合成了SiRho-GABA-KYC,对HClO响应高,选择性好,细胞毒性小,可示踪HeLa细胞中HClO浓度的变化。结论:探针SiRho-GABA-KYC可用于检测HClO浓度进而反映MPO催化活性。

产学研一体化背景下药物合成反应课程教学模式探索

药物合成反应是药学及制药工程专业的必修课程,对创新型和应用型医药研发、生产人才的培养有着重要意义。文章剖析药物合成反应课程的教学现状和存在问题,结合南京医科大学实际情况,探讨产学研一体化背景下课程授课方式和评价体系,该教学模式可有效激发学生的学习兴趣和内源性学习动力,对提高学生创新能力和实践能力亦有一定助益。

TiCl_4-Mg介导的立体选择性的频哪醇偶联反应研究

以 Ti Cl4 -Mg和 Ti Cl4 -Mg-TMEDA为偶联剂实现对芳香醛高非对映选择性的还原偶联反应 .以 3种类型的手性试剂对 Ti Cl4 -Mg系统进行修饰 ,对苯甲醛的反应最高可得到 5 0 %对映体过量的偶联产物 .

HPLC法测定艾拉戈克钠原料药中手性异构体的研究

目的:建立测定艾拉戈克钠原料药中艾拉戈克钠手性异构体的HPLC方法。方法:采用CHIRALPAK ZWIX(-)色谱柱,以甲醇-乙腈-水-甲酸-二乙胺(170∶810∶20∶0.38∶0.52)为流动相,检测波长为270 nm,流速0.5 mL·min^(-1),进样量10μL,柱温25℃,运行时间20 min。结果:艾拉戈克钠手性异构体与艾拉戈克钠之间分离度良好,质量浓度在0.25~10μg·mL^(-1)范围内峰面积线性关系良好(r>0.999);定量限约为0.25μg·mL^(-1),检测限约为0.1μg·mL^(-1);回收率在94.33%~109.1%之间(RSD 4.0%),3批次样品中均未检出艾拉戈克钠异构体。结论:建立的艾拉戈克钠手性异构体高效液相检查法专属性强、灵敏度适宜、重复性良好,可适用于艾拉戈克钠其手性异构体的质量控制。

一种菊花形滤纸的折叠方法

介绍一种新的菊花形滤纸折叠方法。该法具有简单易学、不易忘记的特点。

BAPBE的合成及其铁螯合物对蛋白质的切断作用

设计、合成了一种新的蛋白质特异性氧化断裂试剂BAPBE，用它共价修饰BSA的唯一疏基．修饰物与Fe2+螯合，在pH7．0、25℃下用H2O2及抗坏血酸钠处理，使BSA发生2种方式的断裂，产生4种BSA片段，但在相同条件下巯基枯草杆菌蛋白酶未被切断．

在肽库中筛选β_2糖蛋白I的小肽配体

以β2 GP 为目标分子 ,在噬菌体表面展示肽库中进行亲和性筛选 ,经过 4轮筛选后 ,噬菌体的收率从 2 .4× 10 -5 %提高到 1.1× 10 -3 % .随机挑取噬菌体克隆 ,测定其与 β2 GP 的结合活性 ,选取其中结合力较强的克隆进行 DNA序列测定 ,得到一组保守序列( YFSAF) ,经与人凝血酶受体前体序列 ( 2 71～ 2 78)比较 ,发现它们具有明显的相似性 .经竞争性 ELISA分析实验 ,含有该序列的噬菌体克隆能够抑制β2 GP 与抗磷脂抗体的结合 ,抑制率可达 2 0

Ni(Ⅱ)螯合物诱导合成(S)-2,6-二甲基苯丙氨酸

目的合成非天然氨基酸(S)-2,6-二甲基苯丙氨酸。方法 2,6-二甲基苯甲酸经还原得到2,6-二甲基苯甲醇,再溴化生成2,6-二甲基溴苄,2,6-二甲基溴苄与(S)-BPB-Ni-Gly络合物缩合,经分离后得到(S)-Tmp-BPB-Ni络合物,经酸解后得到(S)-2,6-二甲基苯丙氨酸。结果以33.6%的总收率得到目标产物(S)-2,6-二甲基苯丙氨酸。结论该方法具有原料廉价、易得、反应条件温和等优点。

铁螯合物引起的蛋白质特异性切断

利用１－（Ｎ－溴乙酰－对氨基苄基）－ＥＤＴＡ，借助活泼溴的高离核性，对琉基。枯草杆菌蛋白酶的巯基亲核取代，进行化学偶联。将ＥＤＴＡ基团与Ｆｅ￣２＋螯合，在ｐＨ７．０，２５℃下用Ｈ＿２Ｏ＿２及抗坏血酸钠处理，使巯基－枯草杆菌蛋白酶的多肽链于Ｖａｌ￣８８－Ｓｅｒ￣８９处被特异地切断为两段。

冰片及其类似物对谷氨酸诱导神经元细胞损伤的保护作用

目的:探讨冰片及其类似物对谷氨酸诱导神经元细胞损伤的保护作用。方法:用谷氨酸刺激胎鼠原代神经元细胞,造成细胞损伤,导致乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)释放到细胞外,通过测定药物抑制LDH的漏出率评价药物对神经元细胞的保护作用。结果:冰片(1)、冰片基甲酸(3)、2-冰片基乙醇(4)、2-冰片基乙酸(5)、2-羧甲基异冰片(6)、2,6-二异丙基苯甲酸(8)、2-(2’,6’-二异丙基)苯乙醇(9)、2-(2’,6’-二异丙基苯基)乙酸(10)都显示对神经元细胞的保护作用,冰片胺(2)、薄荷酸(7)则表现为神经损伤作用。结论:冰片及多数类似物对谷氨酸诱导的神经元损伤具有保护作用,其中,2,6-二异丙基苯甲酸(8)在1×10-5～1×10-7mol/L浓度范围内都显示较好的神经保护作用,值得深入研究。

手性镍络合物介导的2,6-二甲基-L-酪氨酸的合成

目的:采用经济、可靠的方法合成2,6-二甲基-L-酪氨酸。方法:通过O-乙氧甲酰基-3,5-二甲基-4-氯甲基苯酚和(S)-2-[N-(苄基脯氨酰基)-氨基]-二苯甲酮-Ni-甘氨酸[(S)-BPB-Ni-Gly,手性Ni络合物]络合物缩合的方法立体选择性地合成2,6-二甲基-L-酪氨酸。结果:由3,5-二甲基苯酚出发经4步反应得到2,6-二甲基-L-酪氨酸,总收率34.3%。结论:该法具有原料廉价易得、反应条件温和、可重复的特点。

DL-苯丙氨酸类似物的合成及其拆分

目的:采用酶拆分法合成L-2,6-二甲基苯丙氨酸和L-2,4,6-三甲基苯丙氨酸。方法:通过乙酰氨基丙二酸二乙酯氨基酸合成法合成外消旋N-乙酰-2,6-二甲基苯丙氨酸和N-乙酰-2,4,6-三甲基苯丙氨酸,再以L-氨基酰化酶拆分,制备L-2,6-二甲基苯丙氨酸和L-2,4,6-三甲基苯丙氨酸。结果:以乙酰氨基丙二酸二乙酯为起始原料,分别以87.9%和86.0%的收率合成了外消旋的2,6-二甲基苯丙氨酸和2,4,6-三甲基苯丙氨酸。氨基酰化酶能拆分DL-N-乙酰-2,6-二甲基苯丙氨酸得到L-2,6-二甲基苯丙氨酸,但对N-乙酰-2,4,6-三甲基苯丙氨酸没有水解活性。结论:L-氨基酰化酶能用于2,6-二甲基苯丙氨酸的拆分,不能用于2,4,6-三甲基苯丙氨酸的拆分。

(S)-2,4,6-三甲基苯丙氨酸的立体选择性合成

目的:立体选择性地合成(S)-2,4,6-三甲基苯丙氨酸。方法:2,4,6-三甲基苯甲酸还原生成2,4,6-三甲基苯甲醇(1),再溴化生成2,4,6-三甲基溴苄(2),所得溴苄和(S)-BPB-Ni-Gly络合物(3)缩合,经分离立体选择性地得到(S)-Tmp-BPB-Ni络合物(4),(4)经酸解得到(S)-2,4,6-三甲基苯丙氨酸(5)。结果:以52.8%的总收率立体选择性地合成得到(S)-2,4,6-三甲基苯丙氨酸。结论:本合成方法原料廉价易得、操作简单、反应收率高。

兼具抗氧化和γ-氨基丁酸增强活性的多功能抗脑卒中化合物

目的:合成具有抗氧化和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)增强活性的神经保护试剂并测试其抗脑卒中的神经保护作用。方法:从不同取代的酚出发合成依达拉奉的类似物,用1,1-二苯基-2-苦肼基(1,1-diphenyl-2-picryhydrazyl,DPPH)法测试化合物的抗氧化活性,用膜片钳技术测试化合物的GABA活性,并用大脑中动脉栓塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型测试化合物的神经保护作用。结果:合成了3’,5’-二异丙基-4’-羟基依达拉奉(6a)和3’-甲基-5’-叔丁基-4’-羟基依达拉奉(6b),两个化合物都显示了良好的体外抗氧化活性,在MCAO模型上两个化合物都显示了比依达拉奉更强的神经保护作用;电生理实验表明,化合物6b在低浓度下显示GABA增强活性,在高浓度下显示直接的GABAR激动活性。结论:基于依达拉奉的分子骨架,成功构建了同时具有抗氧化活性和GABA增强活性的新型神经保护试剂。

nNOS PDZ抑制剂的合成及其神经保护作用研究

目的:合成nNOS PDZ抑制剂并评价其神经保护作用。方法:根据nNOS PDZ结构域配体结合部位多碱性中心的结构特点设计并合成多系列双羧酸及其酯类化合物,用谷氨酸诱导的神经元细胞乳酸脱氢酶释放模型评价化合物的神经保护作用。结果:合成了18个目标化合物,其中N-(2-甲氧羰基乙酰基)-D-缬氨酸甲酯(1)、N-(2-羧基乙酰基)-D-缬氨酸甲酯(2)、N-(2-甲氧羰基乙酰基)-L-缬氨酸甲酯(7)、N-(2-羧基乙酰基)-L-缬氨酸(9)显示较强的神经保护作用。结论:nNOS PDZ结构域抑制剂具有神经保护作用。

靶向成纤维细胞活化蛋白放射性探针研究进展

成纤维细胞活化蛋白(FAP)是癌症相关成纤维细胞和活化成纤维细胞的重要生物标志物,在许多肿瘤和纤维化组织的活化成纤维细胞上高表达,而在正常组织和非恶性肿瘤中基本不表达。因此,FAP已经成为肿瘤等疾病的诊断和治疗的优良靶标。基于FAP抑制剂(FAPI)的PET显像和内放射疗法已成为包括癌症、纤维化等多种疾病在内的新型诊疗手段,以介绍FAP介导疾病发生发展的机制及其作为靶标的诊疗意义为开端,对125I、68Ga、64Cu等多种放射性核素标记靶向FAP探针的结构演进、显像、体内生物分布及其药代动力学性质进行了系统总结,归纳了改善探针的药代动力学性质和靶标亲和力的相关策略,包括采用方酰胺连接子、使用白蛋白结合剂加以修饰、开发双靶向探针,对未来靶向FAP新型放射性探针的开发和经典探针的临床应用提出了一些参考建议。