盐酸乙胺丁醇片在中国健康受试者体内的生物等效性研究

目的评价盐酸乙胺丁醇片受试制剂和参比制剂在中国健康受试者的生物等效性及安全性。方法采用单中心、随机、开放、单剂量、两周期、双交叉试验设计。空腹试验纳入48例受试者,餐后试验纳入24例受试者,每周期单次空腹或餐后口服受试制剂或参比制剂0.25 g。按不同的时间点采静脉血,用液相色谱串联质谱法测定受试者血浆中乙胺丁醇的浓度,用Phoenix WinNonlin 8.0和SAS(9.4)计算药代动力学参数,分析两种制剂的生物等效性。结果空腹口服盐酸乙胺丁醇受试制剂和参比制剂后的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(8.43±2.72)×10^(2)和(8.49±3.27)×10^(2) ng·mL^(-1);AUC_(0-t)分别为(5.40±0.95)×10^(3)和(5.39±0.97)×10^(3) ng·h·mL^(-1);AUC_(0-∞)分别为(5.80±0.97)×10^(3)和(5.78±1.01)×10^(3) ng·h·mL^(-1)。餐后口服盐酸乙胺丁醇受试制剂和参比制剂后的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(7.98±2.37)×10^(2)和(8.18±2.26)×10^(2) ng·mL^(-1);AUC_(0-t)分别为(5.02±0.64)×10^(3)和(5.01±0.50)×10^(3) ng·h·mL^(-1);AUC_(0-∞)分别为(5.36±0.69)×10^(3)和(5.34±0.51)×10^(3) ng·h·mL^(-1)。C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的几何均数比值(受试制剂/参比制剂)的90%置信区间统计结果均在80.00%~125.00%内。试验过程中空腹组和餐后组不良事件发生率分别为27.08%(13例/48例)和54.17%(13例/24例),试验过程均无严重不良事件和非预期不良事件发生。结论两种盐酸乙胺丁醇片在中国健康受试者单次空腹和餐后给药条件下具有生物等效性,且安全性良好。

磷酸奥司他韦胶囊在中国健康受试者的生物等效性研究

目的评价国产磷酸奥司他韦胶囊与原研胶囊(商品名:Tamiflu)在中国健康人体中的生物等效性与安全性。方法采用单中心、随机、开放、两制剂、两周期、双交叉的试验设计。空腹组和餐后组分别入组54例和64例健康受试者,每周期受试者单次空腹或餐后口服受试药物或参比药物磷酸奥司他韦胶囊75 mg,采用HPLC-MS/MS法测定给药后不同时间点受试者血浆中奥司他韦与奥司他韦羧酸的浓度。采用非房室模型计算药代动力学参数,评价两种药物的生物等效性。结果单次空腹给药受试药物与参比药物血浆奥司他韦药代动力学参数C_(max)分别为(87.33±40.33)和(94.15±50.98)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(161.58±36.92)和(168.32±36.51)ng·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(164.08±37.09)和(170.89±36.53)ng·h·mL^(-1);奥司他韦羧酸药代动力学参数C_(max)分别为(316.74±79.88)和(327.94±83.94)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(3611.87±734.68)和(3714.19±797.94)ng·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(3755.98±692.21)和(3876.03±751.86)ng·h·mL^(-1)。单次餐后给药受试药物与参比药物血浆奥司他韦药代动力学参数Cmax分别为(50.63±13.26)和(54.95±20.51)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(188.34±33.92)和(195.40±37.33)ng·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(192.19±34.29)和(199.82±37.49)ng·h·mL^(-1);奥司他韦羧酸药代动力学参数C_(max)分别为(250.20±39.94)和(262.59±44.48)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(3417.90±598.45)和(3633.24±683.33)ng·h·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(3549.76±570.94)和(3762.34±654.16)ng·h·mL^(-1)。经对数转换后餐后及空腹C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的几何均数的比值90%CI均落在80.00%~125.00%。本试验中无严重不良事件发生,结果为消失、缓解或稳定。受试药物与参比药物的不良事件发生情况和发生率总体相似。结论磷酸奥司他韦胶囊受试制剂与参比制剂在中国健康受试者空腹和餐后状态下具有生物等效性,安全性良好。

氢溴酸右美沙芬片在中国健康受试者的生物等效性研究

目的评价中国健康受试者空腹及餐后单次口服氢溴酸右美沙芬受试制剂和参比制剂的生物等效性。方法采用单中心、随机、开放、两周期交叉设计,空腹组和餐后组受试者各36例,每周期口服受试制剂或参比制剂15 mg,用LC-MS/MS法测定右美沙芬及活性代谢产物O-去甲基右美沙芬的血药浓度,WinNonlin 7.0软件计算药代动力学参数,SAS 9.4软件进行统计分析。结果空腹组受试制剂与参比制剂中右美沙芬的药代动力学参数:C_(max)分别为(2.63±2.55)和(2.55±2.43)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(25.24±29.32)和(25.42±28.51)h·ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(26.13±30.40)和(26.34±29.60)h·ng·mL^(-1),T_(max)分别为2.17和2.31 h,t_(1/2)分别为(7.71±1.94)和(8.00±1.78)h。空腹组受试制剂与参比制剂中O-去甲基右美沙芬的药代动力学参数:C_(max)分别为(2.81±1.36)和(2.60±1.37)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(14.97±6.26)和(14.61±6.10)h·ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(15.51±5.93)和(14.97±6.01)h·ng·mL^(-1),T_(max)分别为1.89和1.82 h,t_(1/2)分别为(9.16±22.07)和(7.44±10.44)h。餐后组受试制剂与参比制剂中右美沙芬的药代动力学参数:C_(max)分别为(4.19±3.28)和(3.77±2.75)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(39.65±43.04)和(38.69±39.44)h·ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(41.84±48.30)和(40.69±43.16)h·ng·mL^(-1),T_(max)分别为2.00和2.25 h,t_(1/2)分别为(8.32±2.35)和(8.31±1.99)h。餐后组受试制剂与参比制剂中O-去甲基右美沙芬的药代动力学参数:C_(max)分别为(3.78±1.67)和(3.21±1.47)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(18.63±5.17)和(18.28±5.60)h·ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(19.00±5.28)和(18.80±5.80)h·ng·mL^(-1),T_(max)分别为2.00和2.00 h,t_(1/2)分别为(5.45±2.57)和(5.72±2.95)h。空腹/餐后条件下口服氢溴酸右美沙芬片受试制剂和参比制剂15 mg后血浆中原型药物右美沙芬的主要药代动力学参数C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)的几何均数比的90%置信区间均80.00%~125.00%。结论氢溴酸右美沙芬片的受试制剂和参比制剂在空腹和餐后条件下,均具有生物等效性。

磷酸奥司他韦胶囊在中国健康受试者的生物等效性研究

目的评价中国健康受试者空腹及餐后单次口服磷酸奥司他韦胶囊受试制剂和参比制剂的生物等效性。方法采用单中心、随机、开放、两周期、两序列相互交叉设计,空腹组和餐后组受试者分别为52例和40例,每周期口服受试制剂或参比制剂75 mg,采用液相串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定血浆中奥司他韦以及活性代谢物奥司他韦羧酸的浓度,WinNonlin 8.2软件计算药代动力学参数,SAS9.4软件进行统计分析。结果空腹组受试制剂与参比制剂中奥司他韦的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(101.24±54.55)和(94.95±35.07)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(158.65±32.99)和(169.76±33.78)h·ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(161.14±33.03)和(172.28±33.82)h·ng·mL^(-1),t_(max)分别为0.50和0.50 h;奥司他韦羧酸的主要药代动力学参数C_(max)分别为(316.15±74.05)和(320.64±64.74)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(3355.02±597.88)和(3462.30±664.83)h·ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(3498.10±603.28)和(3587.93±649.51)h·ng·mL^(-1),t_(max)分别为4.00和4.00 h。餐后组受试制剂与参比制剂中奥司他韦的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(49.90±13.20)和(49.71±12.25)ng·mL^(-1),AUC0-t分别为(181.32±32.42)和(189.13±32.84)h·ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(184.76±32.69)和(193.49±33.62)h·ng·mL^(-1),t_(max)分别为3.00和3.00 h;奥司他韦羧酸的主要药代动力学参数C_(max)分别为(243.42±37.76)和(250.67±32.84)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(3175.68±558.77)和(3304.51±647.27)h·ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(3312.18±525.37)和(3411.58±633.59)h·ng·mL^(-1),t_(max)分别为6.00和6.00 h。空腹和餐后条件下口服磷酸奥司他韦胶囊受试制剂和参比制剂75 mg后血浆中原型药物奥司他韦和活性代谢物奥司他韦羧酸的药代动力学参数C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)的几何均数比的90%置信区间均在80.00%~125.00%。结论磷酸奥司他韦胶囊的受试制剂和参比制剂在空腹和餐后条件下,均具有生物等效性。

生物等效性试验不良反应/事件分析及风险管理

目的收集某药物临床试验中心2018年3月~2019年10月完成的仿制药生物等效性(bioequivalency, BE)正式试验项目信息,按不同分类方法统计不良反应/事件(adverse drug reaction, ADR/adverse event, AE)的发生率,分析BE试验AE的影响因素,并针对安全性风险因素提出对策。方法分析该中心的23项仿制药BE数据,统计AE在不同人体系统、严重程度、给药周期、药物种类、与药物相关性、性别、季节、给药组、给药途径、住院天数的分布情况,基于AE的起源探讨BE试验风险管理措施。结果纳入的1 275例受试者中,AE总体发生率为39.92%。出现的AE大多程度较轻,Ⅰ级占95.76%。口服药物和注射药物AE发生率分别为40.03%和37.50%,AE的发生与给药途径无明显相关。春、夏、冬季发生率高而秋季发生率最低。不同住院天数与AE的发生相关,发生率随住院天数增加而增加。结论应在BE试验过程针对各阶段的风险因素进行有指向性的管控,加强对风险的管理,降低AE发生率,从而增加药物临床试验安全性。

盐酸二甲双胍片在中国健康受试者中的药代动力学和生物等效性研究

目的评价中国健康受试者单次空腹与餐后口服国产盐酸二甲双胍片与原研药的生物等效性及安全性。方法采用单中心、随机、开放、两制剂、双周期、相互交叉设计,采用LC⁃MS/MS法测定血浆中二甲双胍浓度,WinNonlin(7.0版本)软件计算药动学参数,SAS(9.4版本)软件进行统计分析。结果空腹组和餐后组均入组28例受试者,空腹组受试制剂与参比制剂的主要药动学参数:C_(max)分别为(768.179±180.697)和(777.556±196.837)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(4882.024±903.527)和(5036.913±1092.074)h·ng^(-1)·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(4941.782±919.120)和(5095.981±1105.524)h·ng^(-1)·mL^(-1),T_(max)分别为(2.304±1.173)和(2.315±0.774)h,T_(1/2)分别为(3.679±0.371)和(3.726±0.396)h;餐后组受试制剂与参比制剂的主要药动学参数:C_(max)分别为(471.393±69.581)和(481.036±73.291)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(3796.768±560.830)和(3785.006±589.442)h·ng^(-1)·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(3870.511±578.668)和(3854.580±602.101)h·ng^(-1)·mL^(-1),T_(max)分别为(3.143±1.121)和(2.911±1.202)h,t_(1/2)分别为(3.945±0.457)和(3.893±0.374)h。空腹和餐后条件下口服盐酸二甲双胍片受试制剂0.25 g和参比制剂250 mg的药动学参数C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)的几何均数比的90%置信区间均在80.00%~125.00%范围内。结论盐酸二甲双胍片的受试制剂和参比制剂在空腹和餐后条件下,均具有生物等效性。

磷酸奥司他韦胶囊人体药代动力学和生物等效性研究分析

评价国产磷酸奥司他韦胶囊与原研胶囊(达菲)在中国健康人体中的生物等效性和安全性。方法 采用单中心、随机、开放、两制剂、两周期、交叉人体生物等效性试验,健康受试者分别空腹(n40)和餐后(n48)单次口服75 mg的受试制剂与参比制剂,用HPLC-MS/MS法测定血浆中奥司他韦与奥司他韦羧酸的浓度,使用Phoenix WinNonlin 8.2 软件进行药代动力学参数的估算和生物等效性评价。结果 空腹试验组中,40名健康受试者的药代动力学参数Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均数的比值分别为112.46%、105.29%、105.48%,其90%置信区间分别为102.13%-123.84%、102.61%-108.04%、102.89%-108.14%。餐后试验组中,48名健康受试者的药代动力学参数Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均数的比值分别为96.39%、101.16%、100.77%,其90%置信区间分别为89.53%-103.78%、98.89%-103.48%、98.39%-103.21%之间。在两个受试组中发生的不良事件均为I级不良事件,未发生严重不良事件。结论 空腹试验组及餐后试验组的受试者药代动力学参数Cmax、AUC0-t、AUC0-∞受试制剂与参比制剂的几何均数的比值均在80.00%-125.00%之间,表明磷酸奥司他韦胶囊受试制剂与参比制剂在空腹给药、餐后给药时具有生物等效性。本试验中受试制剂和参比制剂安全性和耐受性均良好。