普拉洛芬合成路线图解

总结已有的普拉洛芬的合成方法,对不同合成路线进行了分析,由此提出适合工业化生产的合成路线。

吡唑并[1,5-a]嘧啶/喹唑啉芳胺衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性研究

为寻找具有较高抗肿瘤活性的含氮稠环先导化合物,基于生物电子等排原理,本文首次设计并合成了9个未见文献报道的吡唑并[1,5-a]嘧啶/喹唑啉芳胺衍生物,其结构经核磁共振氢谱、质谱及红外光谱确证。采用CCK-8试剂盒检测法进行了体外抗肿瘤活性测试,结果表明:所合成的部分化合物对人肺癌细胞A549和非小细胞肺癌细胞H1975具有较好的抑制作用。其中,化合物14c对于肿瘤细胞A549和H1975的半数抑制浓度(IC50)分别为32.15μmol·L^(-1)和29.39μmol·L^(-1),化合物19b对肿瘤细胞A549和H1975的IC50值为54.9μmol·L^(-1)和3.107μmol·L^(-1),均优于阳性对照药物Larotrectinb(对A549和H1975细胞系的IC50值均大于200μmol·L^(-1))。对化合物14c和19b进行了ADME预测和分子对接,结果显示这两种化合物分别对EGFRwt和EGFRL858R/T790M激酶的ATP口袋具有较高的契合度,表明其具有进一步的研究价值。

细胞靶向肽在多肽偶联药物中的研究进展

靶向治疗利于提高治疗效率,减少不良反应,克服耐药性,特别在癌症治疗领域被广泛运用。多肽偶联药物(PDC)由归巢肽、连接臂和具有药理作用的有效载荷构成。其中归巢肽包括细胞穿透肽(CPP)及细胞靶向肽(CTP),在整个分子中作用重要,决定了分子穿透生物膜并靶向特定靶标的能力。介绍了PDC中CTP的种类、递送药物的应用等,为CTP及其用于新型PDC研发提供指导,推进新型PDC的研发进程。

克立硼罗的合成工艺优化

以2-溴-5-羟基苯甲醛(2)为原料,在对甲苯磺酸和吡啶的催化下与乙二醇进行缩合反应,得4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯酚(3);此步骤中吡啶的加入缓冲了对甲苯磺酸的酸性,解决了反应不完全和聚合物生成的问题。化合物3与4-氟苯甲腈在无水碳酸钾和四丁基溴化铵作用下缩合,得4-[4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯氧基]-苯甲腈(4);相转移催化剂可缩短反应时间至8 h。化合物4脱保护得4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈(5)。化合物5与联硼酸频哪醇酯在[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)C_(l2)]催化下,发生Miyaura硼化反应得4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-3-甲酰基苯氧基]苯甲腈(6),避免使用易燃易爆试剂、不产生易爆中间体,且无严苛操作要求。化合物6在碱性条件下经硼氢化钠还原后成环,得克立硼罗(1);硼氢化钠以水溶液(含5%氢氧化钠)形式滴加,操作简便安全。本工艺总收率51.7%(以2计),1纯度99.9%。

曲格列汀琥珀酸盐的合成工艺改进

目的 改进曲格列汀琥珀酸盐的合成工艺。方法 以4-氟-2-甲基苯腈为原料,经溴代和缩合反应得到中间体2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟-苯甲腈,该中间体经取代、水解得到曲格列汀,最后曲格列汀与琥珀酸成盐得到目标产物2-({6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基}甲基)-4-氟-苯甲腈琥珀酸。结果 通过对中间体2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟-苯甲腈的制备优化,使用亚磷酸二乙酯实现了反应杂质2-(二溴甲基)-4-氟苯腈的再利用,两步反应收率由66.4%提高至80.1%。中间体(R)-{1-[3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯的制备采用Boc基团保护,避免了异构体的产生;以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,反应时间由5 h缩短至1 h。目标产物的生成以二氯甲烷为溶剂,大大提高了收率。中间体及目标产物经~1H-NMR、ESI-MS确证结构,合成路线总收率达57.8%,目标产物纯度为99.80%。结论 优化后的工艺合成路线绿色高效,避免了高毒试剂的使用,反应操作简单、条件温和、产物收率高,具有一定的实用价值,适合工业化生产。