亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与非小细胞肺癌化疗敏感性的关系

背景与目的 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是叶酸代谢的关键酶，在DNA甲基化中起重要作用。体外研究已经证明一些基因的异常甲基化可以影响肿瘤细胞对细胞毒性药物和干扰DNA合成药物的敏感性。本研究旨在观察MTHFR基因C677T、A1298C多态与非小细胞肺癌（NSCLC）患者对铂类药物为基础的化疗方案敏感性的关系。方法 收集经病理学确诊的中、晚期NSCLC病例97例。用PCR—RFLP技术检测患者MTHFR基因型。所有患者均经以铂类为基础的化疗方案治疗。结果 ①97例NSCLC病例中，MTHFRC677TC／C、C／T和T／T基因型频度分别为34．0％、50．5％和15．5％，A1298CA／A、A／C和C／C基因型频度分别为64．6％、29．2％和6．2％。化疗后总有效率（完全缓解＋部分缓解）为39．2％。②分别分析MTHFRC677T多态性和A1298C多态性与化疗疗效的关系时，未发现这两个多态与NSCLC化疗的疗效有明显关系。而联合分析MTHFRC677T多态性A1298C多态基因型与化疗疗效的关系时，发现携带MTHFRC677TT等位基因（C／T或T／T基因型）、同时携带A1298CA／A基因型者的有效率为51．1％，显著高于同时携带C677TC／T基因型及A1298CC等位基因者（12．5％）（P=0．007，OR=7．30，95％CI：1．34～52．47）。结论 MTHFR基因C677T和A1298C多态联合作用可影响NSCLC对化疗的敏感性，MTHFR基因型检测对指导NSCLC的化疗、预测疗效具有较高的临床价值。

DNA修复酶XRCC1基因多态性与晚期肺癌化疗敏感性的关系研究

目的：研究DNA修复酶XRCC1基因codon194和codon399多态性与肺癌患者对铂类药物为基础的化疗敏感性的关系。方法：收集经病理学确诊的晚期肺癌112例，所有病例化疗前抽静脉血，提取白细胞DNA，用多聚酶链反应一限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）分析技术检测XRCC1基因型。所有患者均经铂类药物为基础的化疗方案治疗。结果：（1）在肺癌患者中，XRCC1 194Are／Arg、Arg／Trp和Trp／Trp基因型者分别为48例（43．3％）、51例（45．9％）和12例（10．8％）；XRCC1 399Arg／Arg、Arg／Gln、Gin／Gin基因型者分别为65例（58．0％）、36例（32．1％）和11例（9．8％）。经化疗后，51例患者有效，总有效率45．5％。（2）XRCC1 194Trp／Trp基因型者的有效率为75．0％，显著高于Arg／Arg基因型者（37．5％，x^2=5．36，P=0．0206））。前者的化疗敏感性是后者的5倍（95％CI：1．03～27．21）。同时拥有XRCC1 194Trp／Trp和XRCC1 399Arg／Arg基因型者的有效率为80．0％，显著高于其他基因型者（P=0．0417，OR=5．40，95％CI：0．98～38．90）。结论：XRCC1基因多态性与晚期肺癌对铂类药物为基础的化疗敏感性相关，检测XRCC1基因型可以预测晚期肺癌化疗的敏感性。

参一胶囊辅助化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床观察

目的观察参一胶囊对非小细胞肺癌的辅助治疗作用。方法41例非小细胞肺癌通过双盲法,分为试验组22例,化疗(NP或MVP方案)+参一胶囊;对照组19例,化疗(NP或MVP方案)+安慰剂。结果与对照组相比,试验组患者的近期有效率、TTP、中位生存期和1年生存率分别为45.45%、6月、13月和68.18%,均明显高于对照组15.79%、3.4月、9月和36.84%,且有统计学上显著差异(P<0.05);毒副反应也较对照组轻,但无统计学上显著差异(P>0.05)。结论参一胶囊辅助化疗对非小细胞肺癌患者具有一定的增效减毒作用。

不同剂量国产rhG-CSF预防肿瘤化疗所致白细胞减少的临床观察

１４１例经病理检查确诊的恶性肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌分别应用同样方案和剂量的联合化疗。其中两组共４７例患者采用交叉自身配对对照的方法进行两疗程化疗，一疗程于化疗结束２４ｈ后加用国产ｒｈＧ－ＣＳＦ３００μｇ／日皮下注射，为高剂量组（Ｔ１），另一疗程化疗后不加用者作对照组（Ｃ）；另两组各４７例均进行一疗程化疗；化疗结束后的ｒｈＧ－ＣＳＦ剂量分别为１５０μｇ／日和７５μｇ／日，作为中剂量组（Ｔ２）和低剂量组（Ｔ３），ｒｈＧ－ＣＳＦ用法为连用１０天或当ＡＮＣ降至最低值后回升超过５×１０９／Ｌ两次以上停药。比较四组患者化疗后中性粒细胞绝对数（ＡＮＣ）的动态变化，以及化疗后ＡＮＣ降低的程度和ＡＮＣ减少持续时间、最低值的差异。结果证明，各剂量组ｒｈＧ－ＣＳＦ均可减轻化疗后ＡＮＣ降低的程度，缩短粒细胞缺乏症的持续时间，促进ＡＮＣ的恢复，无明显毒副反应，可作为肿瘤化疗中有价值的辅助药物。

吉西他滨联合顺铂或卡铂方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床对比观察

目的 本研究旨在观察初治的晚期非小细胞肺癌患者接受吉西他滨加顺铂（GCis）和吉西他滨加卡铂（GCarb）是否具有相同的治疗效果，卡铂能否完全替代顺铂，从而成为晚期非小细胞肺癌患者化疗的标准含铂二药联合方案。方法 吉西他滨1 000 mg/m^2，静脉滴注，d1，8；顺铂75 mg/m^2，d1或25 mg/m^2，d1-3；卡铂AUC=5；每21 d为1周期，分别化疗3～6周期。结果 入组76例均可评价疗效，GCis组：33例中，CR 1例，PR 13例，MR 3例，SD 7例，PD 9例，有效率42.42%（14/33）；疾病控制率72.73%（24/33）；中位TTP 5个月；中位生存期14个月；1年生存率66.67%（22/33）；2年生存率12.12%（4/33）。GCarb组：43例中，PR 13例，MR11例，SD 7例，PD 12例，有效率30.23%（13/43）；疾病控制率72.09%（31/43）；中位TTP 4个月；中位生存期11个月；1年生存率48.84%（21/43）；2年生存率2.33%（1/43）。其中中位生存时间（MST）二组差异有统计学意义（χ^2=2.45，P=0.017）。主要毒副反应为轻中度骨髓抑制和恶心呕吐。结论 两组方案对晚期NSCLC患者有相似的疗效和较好的毒副反应耐受性，总体GCis组略优于GCarb组，卡铂仍不能替代顺铂成为晚期NSCLC标准的一线化疗方案。

吉粒芬(国产重组人粒细胞集落刺激因子)在肿瘤化学治疗中应用的Ⅱ期临床研究

47例经病理检查确诊的恶性肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌分别应用同样方案和剂量的联合化疗，并采用交叉自身配对对照的方法，对这些化疗病例同时加用或不加用吉粒芬作对照研究，比较两组病人中性粒细胞绝对数（ANC）的动态变化。结果证明，吉粒芬可减轻化疗后ANC降低的程度，缩短粒细胞缺乏症的持续时间，促进ANC的恢复，无明显毒副反应，可作为肿瘤化疗中有价值的辅助药物。

迈向早期非小细胞肺癌的免疫治疗

手术是早期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方法,但术后复发率高,目前暂无治愈的有效方法。免疫检查点抑制剂已改变了驱动基因阴性晚期NSCLC患者的治疗模式,为早期NSCLC的免疫治疗带来了新的希望。文中在对早期NSCLC辅助治疗现状分析的基础上,对免疫检查点抑制剂作为新辅助/辅助治疗手段在早期可手术NSCLC中的临床研究进行探讨。

原发于食道的小细胞未分化癌(附10例分析)

食道小细胞未分化癌罕见,至目前为止,国内外文献报道仅百余例,其发生率占食道癌的0.05～7.6％,自1952年Mekeown报导首例以来,近来有增多趋势。我所自1980年1月～1991年8月共收治食道癌3356例,其中小细胞未分化癌10例,占0.29％。

无花果提取液治疗癌性胸水的临床研究

无花果提取液治疗癌性胸水２１例，本品５００ｍｇ由胸腔注入，每周１次，共２～３次、结果总有效率５２．３％，有效者中位生存期７月，无效者中位生存期２．７月（Ｐ＞０．０５）。本品无胃肠道副反应和骨髓抑制，适合于年老、体弱、化疗不能耐受和（或）白细胞低下不能胸腔内化疗的癌性胸水患者。

吉粒芬预防化疗所致的白细胞减少

目的：观察国产重组人粒细胞集落刺激因子（吉粒芬）预防肿瘤化疗所致的白细胞减少及其不良反应。方法：对１３６例经病理确诊的恶性肿瘤患者，于化疗后２４ｈ给予吉粒芬７５μｇ／ｄ，ｓｃ，连用１０ｄ，或当中性粒细胞绝对数（ＡＮＣ）降至最低值后回升超过５×１０９／Ｌ达２次以上停药。结果：化疗后平均ＡＮＣ最低值为（２．１８±１．３８）×１０９／Ｌ；平均ＡＮＣ减少持续天数（Ｉ，ＩＩ，ＩＶ度）分别是（１．５６±２．０４），（０．４５±１．３０）和（０．０４±０．３６）ｄ；平均ＡＮＣ减少的发生率分别为５４．４１％，１６．１８％和２．２１％。不良反应有轻度骨痛或肌痛、乏力。结论：吉粒芬可减轻化疗后ＡＮＣ降低程度，缩短ＡＮＣ减少的持续时间，促进ＡＮＣ的恢复，降低感染发热的发生机会，无明显毒副反应，可作为肿瘤化疗中有价值的辅助药物。

长春瑞滨合并顺铂(NP)加参一胶囊或安慰剂治疗晚期非小细胞肺癌的多中心双盲随机临床研究报告

背景与目的 参一胶囊Rg3是由人参中提取的有效成分之一。本研究的目的是观察参一胶囊辅助长春瑞滨＋顺铂（NP方案）治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和患者的耐受性。方法 按GCP原则由5中心应用同一方案治疗并观察患者。所有患者纳入后均接受NP化疗，并随机分入治疗组口服参一胶囊或对照组口服安慰剂。开盲前统一评定疗效和不良反应，之后统一分析生存数据。结果 共收入经病理或细胞学检查确诊的Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌115例，其中男性79例，女性36例；鳞癌29例，腺癌71例，腺鳞癌8例，其他7例；11期45例，Ⅳ期70例；既往曾经化疗者17例，初次化疗者98例；未经放疗者100例，曾经放疗者15例；曾经手术者23例，未经手术者92例。由于患者放弃治疗（4例）和治疗1周期后发生严重不良事件（5例），共9例未能完成观察，完成疗效观察者共106例。治疗组近期有效率为33．3％（17／51），对照组为14．5％（8／55）（P=0．011）；治疗组平均生存期为15．3月，对照组为9．7月；治疗组中位生存期为10．0月，对照组为8．0月，差异均有统计学意义（P=0．0088）。结论 参一胶囊辅助化疗可能提高患者的近期疗效和生存期，值得进一步临床观察。

培美曲塞联合顺铂或卡铂一线治疗ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌临床观察

目的:观察培美曲塞联合铂类一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及不良反应。方法:69例经病理学或细胞学确诊的ⅢB/Ⅳ期初治非小细胞肺癌患者,予以培美曲塞联合顺铂或卡铂方案全身化疗。培美曲塞:500 mg/m2,第1天静脉滴注,顺铂:75 mg/m2,第1天静脉滴注,卡铂剂量AUC=5,第1天静脉滴注,每21 d为1个周期,连用2～6个周期。进行疗效评价、不良反应分级及无进展生存期(progression-free survival,PFS)分析。结果:69例患者中非鳞癌56例,鳞癌13例,无完全缓解(CR)病例,部分缓解(PR)27例,稳定(SD)24例,进展(PD)18例,总有效率(CR+PR)为39.1%,疾病控制率(CR+PR+SD)为73.9%;非鳞癌患者有效率及疾病控制率均高于鳞癌患者(41.1%vs 30.8%和75.0%vs 69.2%),但差异无统计学意义(P>0.05);不同年龄、不同性别、ⅢB/Ⅳ期及培美曲塞联合顺铂或卡铂治疗组之间在有效率和疾病控制率方面差异无统计学意义。所有患者PFS为5.3个月,非鳞癌患者PFS优于鳞癌患者(5.4个月vs 4.5个月),但两者之间差异无显著性(P>0.05),腺癌患者PFS为5.6个月,与鳞癌患者相比差异有统计学意义(P=0.03);Cox回归多因素生存分析显示病理组织学类型对PFS有影响(P<0.05)。全组患者不良反应较轻,主要是骨髓抑制、消化道反应及乏力,多为Ⅰ～Ⅱ级。结论:培美曲塞联合联合顺铂或卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌不良反应轻、耐受性好,尤其对非鳞癌患者疗效可能更好。

BRAF V600突变型非小细胞肺癌的治疗进展

肺癌是中国发病率和死亡率均排在第一位的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌的85%。鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)突变在NSCLC中的发生率为1.5%~3.5%,而BRAF V600约占所有BRAF突变的50%,其中V600E突变最为常见。国内外研究显示,NSCLC中的BRAF突变在男女比例和吸烟状态等方面的差异并不一致,而在病理学类型上,BRAF突变(尤其是BRAF V600E突变)的NSCLC患者均以腺癌为主。BRAF V600突变NSCLC患者的预后差,总生存期(overall survival,OS)较短。在此类患者的药物治疗方面,目前化疗和免疫治疗的临床获益并不理想,化疗的无进展生存期(progression-free survival,PFS)仅为1.5~4.2个月;免疫检查点抑制剂治疗BRAF突变NSCLC患者的PFS也只有2.5~5.3个月。而近年来靶向治疗的应用,为肺癌BRAF突变患者带来了新的希望。Ⅱ期临床试验VE-BASKET使用了BRAF抑制剂维莫非尼治疗BRAF V600E突变型NSCLC,最终结果显示,患者中位PFS和OS分别为6.5和15.4个月,初步证明了该药的有效性;但安全性仍需关注,约77%的患者发生了3/4级不良事件(adverse event,AE)。另一种BRAF抑制剂达拉非尼,对于BRAF V600E突变NSCLC患者,在Ⅱ期临床试验BRF113928的三个队列中,分别证明了该药作为单药治疗经治患者(队列A)、联合丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)激酶(MAPK kinases,MEK)抑制剂曲美替尼治疗经治患者(队列B)以及联合曲美替尼治疗初治患者(队列C)均具有显著疗效,客观缓解率(objective response rate,ORR)分别为33.0%、63.2%和64.0%,PFS分别为5.5、9.7和14.6个月。近期,该研究的5年长期生存随访数据还报告了队列B和C患者的5年OS率分别为19%和22%。BRF113928研究表明,无论作为一线治疗还是后线治疗,达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600突变NSCLC患者均具有良好的疗效,且优于BRAF单药靶向治疗。在安全性方面,常见AE为发热和消化道不良反应等,且大多为1~2级,而3/4级AE或因AE而中断治疗的发生率相对较低,总体上安全可控。在现有治疗药物的开发基础上,BRAF V600E突变NSCLC仍有许多值得深入探索的方向,如:①将BRAF抑制剂用于辅助/新辅助治疗;②靶向联合免疫治疗或抗血管生成药物;③双靶耐药后,探索耐药机制以开发新靶向药物或新联合治疗模式,或研发新型BRAF抑制剂,或尝试探索双靶耐药后“再挑战”等。近年来的一些病例报告或探索性研究已经提供了这些方向的线索。目前,达拉非尼联合曲美替尼已被美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)等多个指南优先推荐为BRAF V600E/V600突变NSCLC患者的优选治疗。将聚焦于BRAF V600突变NSCLC患者,对其临床/病理学特征及治疗进展进行系统阐述。

化疗后再使用EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

目的：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR—TKI）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）虽疗效显著，且安全性好，但最终都会发生耐药。EGFR—TKI耐药机制复杂，应对困难，本研究旨在探讨EGFR—TKI治疗晚期NSCLC获得性耐药的患者，化疗后再次应用EGFR—TKI的疗效。方法：前瞻性对EGFR—TKI治疗晚期NSCLC长期获益后获得性耐药的27例患者，先化疗，后再次应用EGFR—TKI治疗，吉非替尼250mgqd或厄洛替尼150mg qd至疾病进展；依据RECIST标准评价疗效，比较再使用原EGFR—TKI与另一种EGFR—TKI的疗效。结果：27例患者全为晚期肺腺癌，完全缓解（CR）为1例（3．7％）、部分缓解（PR）为8例（29．6％）、稳定（SD）为14例（51．9％）、进展（PD）为4例（14．8％），有效率（RR）为33-3％，疾病控制率（DCR）为85．2％（95％CI为62～94），mPFS为6个月。13例再用原EGFR—TKI（同药组）CR为1例（7．6％），PR为2例（15．4％）、SD为8例（61．5％），RR为23％，PD为2例（15．4％），DCR为86．4％，其mPFS为5个月；14例再用另一种EGFR—TKI（换药组）CR为0例，PR为6例（42．8％），SD为6例（42．8％），进展为2例（14．3％），RR为42．8％，其mPFS为9．5个月，DCR为85．7％，两组DCR比较无显著性差异（P〉0．05），两组的mPFS比较有显著性差异（P〈0．05）；mPFS换药组明显长于同药组。结论：EGFR—TKI治疗晚期NSCLC长期获益后获得性耐药的患者，先化疗、后再次应用EGFR—TKI，大部分患者仍能取得一定疗效。

DNA修复基因XPD751基因多态性与肺癌化疗敏感性关系的研究

目的：研究DNA修复基因XPD751基因多态性与肺癌化疗敏感性的关系。方法：收集经病理学确诊的肺癌234例，所有病例化疗前抽静脉血，提取白细胞DNA，用多聚酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）分析技术检测XPD751基因型。所有患者均经铂类药物为基础的化疗方案治疗。结果：1）在24例肺癌患者中，XPD751 Lys／Lys、Lys／Gln和Gln／Gln基因型分别为192（82．1％）、40（17．1％）和2（0．8％）例。经化疗后，110例患者有效，总有效率为47．0％。2）XPD75 1Lys／Lys、Lys／Gln和Gln／Gln基因型有效率分别为50．0％（96／192）、30．0％（12／40）和100％（2／2），三者相比差异有统计学意义，Х^2=7．59，P=0．0225。在调整性别、年龄、临床分期、细胞学类型和化疗方案的影响后，发现携带XPD751 Lys／Gln基因型患者化疗失败的可能性是Lys／Lys基因型患者的2．28倍，OR=2．28，95％CI为1．05～4．91。3）携带Lys／Lys基因型患者的恶心呕吐反应和脱发程度均高于Lys／Gln和Gln／Gln基因型患者，Х^2值分别为4．504和4．011，P值分别为0．034和0．045。结论：XPD751基因多态性与肺癌对铂类药物为基础的化疗敏感性相关，检测XPD751基因型可以预测肺癌化疗的敏感性。

1560例非小细胞肺癌患者多因素预后分析

目的:综合治疗模式是提高非小细胞肺癌(NSCLC)患者生存预后的主要手段,本研究结合临床资料对1 560例大样本NSCLC预后行多因素分析,建立具有临床实用价值的预后模型,为肺癌防治提供科学依据。方法:对1998年1月1日～2004年1月1日期间我院收治的具有明确组织病理学诊断和临床分期的1 560例NSCLC患者资料,经病历查阅及严格随访,回顾性分析可能影响NSCLC患者预后的相关因素。结果:共随访1 560例NSCLC患者,失随访70例,有效病例1 490例,失访率为4.5%。Cox单因素及多因素分析表明:TNM分期、手术方式、化疗方案是否含铂类药物、KPS评分是独立的影响NSCLC患者预后的相关因素。该组病例1、3、5年生存率分别为60.6%、45.7%、25.7%。结论:TNM分期、手术方式、化疗方案是否含铂类药物、KPS评分是影响NSCLC患者的独立预后因素。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂一线治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究

目的观察老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)病人一线应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)靶向治疗药物的疗效及安全性。方法选取老年晚期NSCLC病人126例,应用吉非替尼(250mg,1次/d口服)59例,应用厄洛替尼(150 mg,1次/d口服)16例,应用埃克替尼(125 mg,3次/d口服)51例。观察3组病人接受不同EGFR-TKIs治疗的疗效、不良反应及无进展生存期(PFS)。结果 2例不能耐受而中止用药,1例自行放弃治疗,共123例完成治疗。无完全缓解(CR)病例,部分缓解(PR)61例,稳定(SD)33例,进展(PD)29例,有效率(ORR)为49.6%,疾病控制率(DCR)为76.4%。全组病人中位无进展生存期(m PFS)为10.2月。吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼各组间疗效差异无统计学意义(P>0.05)。结论老年晚期NSCLC病人应用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼安全有效,不良反应轻微,均可耐受。