帕博利珠单抗或安慰剂联合放化疗序贯帕博利珠单抗或安慰剂治疗新诊断的高危局部晚期子宫颈癌(KEYNOTE-A18):一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验

目的 既往研究已证实了帕博利珠单抗对持续性、复发性或转移性子宫颈癌的疗效,而免疫疗法可增强放化疗的治疗效果。KEYNOTE-A18研究为一项Ⅲ期临床试验,旨在评估帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期子宫颈癌的有效性和安全性。方法 KEYNOTE-A18为一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,纳入了来自30个国家176个医疗中心新诊断的高危局部晚期子宫颈癌患者(年龄≥18岁)。入组患者1∶1随机分为2组,分别接受5个周期的200 mg帕博利珠单抗或安慰剂(每3周1次)联合同步放化疗,随后接受15个周期的400 mg帕博利珠单抗或安慰剂治疗(每6周1次)。根据计划的外照射放疗(external beam radiotherapy type,EBRT)类型[调强放射治疗(intensity-modulated radiotherapy,IMRT)或容积弧形调强放射治疗(volumetric-modulated arc therapy,VMAT)]vs.非IMRT或VMAT、筛查时的子宫颈癌分期[国际妇产科联盟(International Federation of Gynecologyand Obstetrics,FIGO)2014ⅠB2~ⅡB期伴淋巴结阳性vs.Ⅲ~ⅣA期]和计划的总放射治疗(外照射放疗加近距离放疗)剂量(<70 Gy vs.≥70 Gy,2 Gy分割等效剂量)进行分层。主要研究终点为无进展生存期和总生存期。无进展生存期根据实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours,RECIST)(1.1版)由研究者或组织病理学对可疑疾病进展确认。对意向治疗人群(包括所有随机分配的入组患者)进行初步分析。对所有随机分配并至少接受了1个周期治疗的患者评估治疗的安全性。KEYNOTE-A18研究在Clinical Trials.gov注册(NCT04221945),不再对新受试者开放。结果 2020年6月9日至2022年12月15日共纳入1060例患者,随机分为2组接受治疗,其中帕博利珠单抗-放化疗组529例患者,安慰剂-放化疗组531例患者。至数据截止日期(2023年1月9日),两组患者的中位随访时间为17.9个月(IQR:11.3~22.3)。两组均未达到中位无进展生存期;帕博利珠单抗-放化疗组在24个月时的无进展生存率为68%,安慰剂-放化疗组为57%。疾病进展或死亡的风险比(hazardratio,HR)为0.70(95%CI 0.55~0.89,P=0.0020),达到了试验方案规定的主要目标。帕博利珠单抗-放化疗组24个月时的总生存率为87%,安慰剂-放化疗组为81%(信息比为42.9%)。死亡HR为0.73(95%CI 0.49~1.07),两组差异无统计学意义。帕博利珠单抗-放化疗组≥3级不良事件发生率为75%,安慰剂-放化疗组为69%。结论 帕博利珠单抗联合放化疗可显著提高新诊断的高危局部晚期子宫颈癌患者的无进展生存期。