全外显子组测序技术在胎儿遗传病诊断中的应用进展

胎儿超声结构的异常目前已经日益成为国内产前诊断的主要指征。胎儿出现结构性畸形约占所有妊娠的2%~3%,并占围产期胎儿死亡的近25%[1]。当胎儿出现各种超声结构异常情形时,产前咨询会变得非常困难,一方面孕妇非常关心胎儿出生后的残疾程度以及治疗效果的预期,另一方面也存在着担心该种结构异常是胎儿系统性遗传异常的一部分表现。同时大多数的胎儿结构异常是发生在没有家族史的夫妇中,这使得产前遗传咨询更具有挑战性。

染色体核型联合染色体微阵列分析序贯全外显子组测序在胎儿先天性心脏病产前诊断中的应用

目的探讨染色体核型分析联合染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)序贯全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)策略在胎儿先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)产前遗传学诊断中的应用。方法纳入阜阳市人民医院2019年1月1日至2022年12月31日经产前超声诊断胎儿CHD的患儿64例,分为单一心脏结构畸形组(Ⅰ组)7例;复杂先心组(Ⅱ组)41例;心内合并心外畸形组(Ⅲ组)16例。所有病例均送检染色体核型分析和CMA,当检测结果不能提供有诊断意义的临床信息时,序贯行WES。回顾性分析3组病例的超声表现、产前诊断结果和妊娠结局。结果64例胎儿CHD中,遗传学异常的总检出率为25.0%(16/64)。单一心脏结构畸形组、复杂先心组和心内合并心外畸形组的检出率分别为57.1%(4/7)、12.2%(5/41)和43.8%(7/16)。染色体核型分析、CMA和WES的检出率分别为12.5%(8/64)、7.8%(5/64)和4.7%(3/64)。结论产前超声发现的胎儿CHD,均应进行染色体核型联合CMA的标准产前遗传学诊断,对于结果为阴性的患儿,序贯行WES检测,以全面评估CHD的遗传学病因。

高龄孕妇胎儿染色体非整倍体产前筛查和产前诊断的卫生经济学分析

目的 对高龄孕妇常见胎儿染色体非整倍体的产前筛查和产前诊断策略进行前瞻性卫生经济学分析。方法 以2016年4月1日至2020年12月31日在北京协和医院或签约产前筛查机构进行产前检查的高龄、单胎孕妇为研究对象,共纳入16 715例。对孕妇进行遗传咨询,孕妇在知情同意的基础上决定选择“无创产前检测(non-invasive prenatal testing,NIPT)筛查策略”或“羊膜腔穿刺诊断策略”。计算胎儿21、18、13三体综合征的发生率、NIPT筛查的检出率和假阳性率以及羊膜腔穿刺导致的胎儿流产率。模拟10 000例高龄孕妇分别采取NIPT筛查策略和羊膜腔穿刺诊断策略的转归,比较两种策略的成本、效果、效益、安全指数、成本效果比和效益成本比,并对两种策略中的关键因素进行单因素敏感性分析,评价各参数变化对卫生经济学效益的影响。结果 NIPT组11 930例中,筛查高风险的83例孕妇均选择接受羊膜腔穿刺,检出胎儿21、18、13三体综合征分别为47、16、2例;羊膜腔穿刺术后无流产发生;随访11 847例NIPT筛查结果阴性的病例,发现18、21三体综合征各1例;NIPT筛查的复合检出率为97.01%(65/67),假阳性率为0.15%(18/11 863),阳性预测值为78.31%(65/83)。羊膜腔穿刺组胎儿染色体异常的发生率为0.92%(44/4 785),术后2周内发生流产3例,流产胎儿的染色体核型均正常。所有高龄孕妇中,胎儿21、18、13三体综合征的发生率为0.66%(111/16 715),羊膜腔穿刺导致的胎儿流产率为0.06%(3/4 868),确诊胎儿染色体异常后终止妊娠率均为100%。每万例高龄孕妇中,NIPT筛查策略与羊膜腔穿刺诊断策略的成本(15 119 191.43与22 327 710.34元)、成本效果比(234 678.56与336 223.13元)、效益成本比(3.02与2.11)和安全指数(0.000 76与0.093)比较,NIPT筛查策略均优于羊膜腔穿刺诊断策略。单因素敏感性分析发现,NIPT筛查的检出率越高、假阳性率越低、检测费用越低,NIPT筛查策略的成本效果比和效益成本比优势越明显。结论 在高龄孕妇中,运用NIPT技术筛查常见胎儿染色体非整倍体是有效的。与羊膜腔穿刺诊断策略相比,NIPT筛查策略具有显著的卫生经济学效益优势,对于节省卫生资源、减少侵入性产前诊断具有重要意义。

抗SSA/Ro-SSB/La抗体介导的胎儿房室传导阻滞

抗SSA/Ro-SSB/La抗体阳性的孕妇胎儿发生先天性心脏传导阻滞的风险较高。从正常窦性心律到严重传导阻滞的病情进展可能非常迅速。妊娠期间应采用胎儿超声心动图密切监测,对于明显延长或呈现延长趋势的房室传导间期应予以重视。及时使用糖皮质激素宫内治疗有助于阻断病情向不可逆的III度房室传导阻滞发展。

双胎贫血-多血质序列征的诊断与处理

双胎贫血-多血质序列征(TAPS)是一种单绒毛膜双胎的并发症,由胎盘的细小动静脉吻合支慢性输血造成。TAPS与双胎输血综合征(TTTS)在临床表现上有一定的重叠性,但各有明确的定义,需要予以区分。产前识别依赖于超声多普勒血流监测,但仍存在漏诊的可能,处理需个体化。由于TAPS的早产率和新生儿并发症率均较高,需要在具备胎儿医学和新生儿加强监护的医院进行诊治,并长期随访。本文通过报告一例TAPS的案例,阐明TAPS与TTTS的区别和联系,并就该双胎并发症的诊断和预后进行简要综述。

持续性真性低水平人绒毛膜促性腺激素升高6例临床特点

目的探讨持续性真性低水平人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,h CG)升高患者的临床特点和诊治意义。方法 2011年8月至2015年3月北京协和医院诊断为持续性真性低水平h CG升高患者6例,收集患者临床资料,对疾病特点、诊治过程和随诊情况进行回顾性分析。结果 6例患者中,3例继发于葡萄胎清宫术后,3例继发于侵蚀性葡萄胎化疗后。3例侵蚀性葡萄胎患者的中位总疗程数为8个,均有化疗失败史。6例患者随诊中位时间为24个月,自治疗结束至h CG呈低水平升高的中位时间为5.5个月,低水平h CG升高持续的中位时间为16.5个月。4例患者病情稳定,1例进展为绒毛膜癌,1例自然妊娠分娩后h CG降至正常。结论持续性真性低水平h CG升高的持续时间较长,对化疗不敏感,应密切随诊,不宜治疗。

宫内输血治疗母胎Rh血型不合胎儿贫血2例

宫内输血是治疗母胎Rh血型不合导致胎儿贫血的安全有效的治疗方法。本文对两例母胎Rh血型不合导致胎儿贫血、经宫内输血治疗预后良好的病例进行报道,并对相关诊疗经验进行总结分析。合理的治疗时机、恰当的供体血浓度、充分的麻醉镇静、合适的穿刺点选择、均匀的输血速度、准确的输血量计算以及获得输血后胎儿血红蛋白浓度的实测值是宫内输血的关键技术要点。对于输血后的胎儿,应个体化决定其分娩时机。

我院277例药品不良反应报告分析

了解我院药品不良反应（ADR）的发生情况。方法：对我院2010年1月～2013年6月上报国家药品不良反应监测系统的277例ADR报告进行分类统计分帆结果：277例ADR中，男与女比例为1：1.57，50岁以上的人群占59．93％。以静脉滴注和口服给药为主，分别为240例（86．64％）和32例（11．87％）。抗菌药发生例数最多，有167例（60．29％），其中，头孢菌素类、喹诺酮类和头霉素类药分别为54例（32．34％）、47例（28．14％）、32例（19．16％）；其次为中药注射剂和心脑血管系统药物，分别为42例（15．16％）和18例（6．5％）。ADR累及器官或系统以皮肤及其附件和消化系统损害为主．分别为162例（58．48％）、62例（22．38％）。结论：临床应加强ADR监测，合理使用抗菌药，重视中药注射剂的使用安全。

226例药品不良反应报告分析

目的:分析本院药品不良反应报告,为临床安全用药提供参考。方法:采用回顾性分析方法,对本院2006～2008年收集的226例ADR/ADE报告,进行汇总和分析。结果:ADR中女性多于男性(比例:1.66∶1),老年(≥60岁)偏多,占35.40%,;抗微生物药、中药、循环系统药所致ADR排序前三位,其中抗微生物药占69.47%;静脉滴注和口服是引起ADR的主要给药途径,分别占74.34%、21.68%;涉及的人体器官或生理系统主要为皮肤及其附件,占52.69%,其次是消化系统、循环系统。结论:应增强临床医护人员识别、呈报ADR/ADE意识与责任感,做到安全、有效用药。

新生儿膈疝产时宫外治疗的临床经验及预后相关因素

目的总结新生儿先天性膈疝产时宫外治疗(Ex utero intrapartum treatment,EXIT)的单中心经验,并分析与患者预后相关的因素。方法对2011年1月1日至2020年12月31日期间在首都儿科研究所附属儿童医院接受治疗的新生儿先天性膈疝进行回顾性研究,患者均接受包括产前筛查、诊断、评估,产时监护及呼吸支持,产后人工转运、手术、随访在内的“产前-产时-产后”多学科综合诊疗模式。对其中22例产前诊断为先天性膈疝、经评估病情较重、出生后呼吸困难的新生儿应用EXIT(为EXIT组,其余患者归入非EXIT组),对患者的临床特征、手术相关参数、临床结局等资料进行比较。结果共95例纳入研究,获随访6个月至10年。EXIT组共22例,其中21例接受手术治疗,存活19例(术后存活率为90.5%);非EXIT组共73例,其中60例接受手术治疗,存活43例(术后存活率为71.7%)。Logistic回归分析显示,行产时宫外治疗[OR=0.104,(95%CI:0.022~0.493)]、产前诊断时间[OR=0.863,(95%CI:0.783~0.952)]与肝脏疝入胸腔[OR=9.657,(95%CI:3.094~30.137)]三个因素为先天性膈疝患者预后状况的独立影响因素。根据ROC曲线结果可知,产前诊断时间最优诊断效能对应的cutoff值为24.5周,即产前诊断孕周小于24.5周的患者出生后存活率显著低于产前诊断孕周大于等于24.5周的患者。结论EXIT安全可行,可有效改善先天性膈疝新生儿患者预后,产时宫外治疗、产前诊断胎龄及肝脏疝入胸腔是新生儿先天性膈疝的预后相关因素。

2022年ACMG胎儿染色体异常无创产前筛查实践指南解读

1997年英国学者首次发现母血中含有胎儿源性的游离DNA(cell-free DNA,cfDNA)[1],2011年基于cfDNA的无创产前筛查(noninvasive prenatal screening,NIPS)技术正式进入临床。2016年美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)的共识以及我国有关的技术规范都明确指出,NIPS是针对胎儿21-三体、18-三体、13-三体综合征最敏感的筛查手段[2,3]。2022年ACMG发布了在一般风险人群中胎儿染色体异常NIPS的实践指南[4]。

孕晚期静坐行为与抑郁和妊娠相关焦虑的关系

目的探究北京地区孕晚期妇女总静坐行为和不同类型静坐行为与抑郁和妊娠相关焦虑的关系。方法以中国孕产妇队列研究(CPWCS)·协和项目中的576例孕晚期妇女为研究对象。CPWCS项目自2018年5月起,在北京市通州区妇幼保健院采用方便抽样的方法纳入年龄≥16岁,孕5~12周的孕早期妇女,并进行基线调查。于研究对象孕晚期进行随访调查,采用孕期身体活动问卷(PPAQ)调查其静坐行为,分别采用爱丁堡产后抑郁量表(EPDS)和妊娠相关焦虑量表(PAQ)调查抑郁和妊娠相关焦虑状况。结果孕妇孕晚期抑郁检出率为25.0%,妊娠相关焦虑检出率为28.8%。Logistic回归显示,非工作时间高水平使用电脑或写东西、看电视或录像均与抑郁的发生风险相关(OR=1.72,95%CI:1.08~2.75;OR=1.90,95%CI:1.15~3.14);总静坐行为中等水平和高水平的孕妇相对于低水平的孕妇,妊娠相关焦虑的发生风险较高(OR=1.80,95%CI:1.14~2.84;OR=1.72,95%CI:1.07~2.75);非工作时间中等水平和高水平坐着看电视或录像与妊娠相关焦虑的发生风险相关(OR=2.69,95%CI:1.52~4.78;OR=2.82,95%CI:1.68~4.75),高水平坐着打电话、阅读和交谈与妊娠相关焦虑的发生相关(OR=2.37,95%CI:1.23~4.57)。结论孕晚期妇女静坐行为与抑郁及妊娠相关焦虑发生相关,减少非工作时间使用电脑或写东西、看电视或录像、打电话、阅读和交谈等静坐行为可能有助于孕妇预防和减轻抑郁及妊娠相关焦虑症状。

16例无创产前检测8号染色体异常病例的产前诊断结果及妊娠结局分析

目的探讨无创产前检测(non-invasive prenatal testing,NIPT)提示8号染色体异常病例的产前诊断、遗传学咨询和妊娠结局。方法2016年4月1日至2022年10月31日,在中国医学科学院北京协和医院进行NIPT检测的孕妇中,结果为8号染色体异常且接受产前诊断的孕妇共16例。所有病例均接受羊膜腔穿刺术,进行羊水细胞染色体核型分析及染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA),部分病例进行针对8号染色体的未培养细胞的荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)。回顾性分析患者的临床资料、产前遗传学诊断结果和妊娠结局。结果①13例未提示其他染色体异常,为孤立性NIPT 8号染色体异常组。其中1例为胎儿8-三体嵌合体,经咨询后继续妊娠,后续超声检查未见异常,随访新生儿未见异常。其余12例产前遗传学检测均未见异常,除3例失访之外,所有病例均继续妊娠,随访新生儿均未见异常。②3例同时提示其他染色体异常,为非孤立性NIPT 8号染色体异常组。其中1例产前诊断结果为16-三体嵌合体,超声发现胎儿心脏异常,终止妊娠。其余2例产前遗传学检测未见异常,1例在孕29周发现孕妇罹患左侧乳腺癌,行剖宫产终止妊娠,随访新生儿未见异常;另1例失访。结论对于NIPT提示8号染色体异常的病例,应进一步行产前诊断,遗传学检测的方案建议包含染色体核型分析、CMA和未培养细胞的FISH分析。对于产前诊断胎儿8-三体嵌合体的病例,应进行详细的遗传咨询,如果超声检查未见异常,一般预后良好,可以考虑继续妊娠。

产前遗传学培训模式探索和教学效果评估

目的探索产前遗传学培训模式并对其教学效果进行评估。方法回顾北京协和医院构建的16周产前遗传学培训课程。课程包括“产前遗传学要点”“产前诊断技术”“超声结构异常的产前咨询”和“宫内治疗”四大板块,培训方式包括视频课、在线讲座、线下学习、作业和考评五个环节。通过培训后的感知有用性调查,评价学员主观上认为培训课程的效用。通过培训前后的感知准备性调查比较,评价学员对开展临床实践的准备情况和信心。结果2021年至今共举办产前遗传学培训课程三期,招募学员48名,43人完成问卷调查。感知有用性调查发现,所有学员都认同能从培训中获益。学员经过培训后感知准备性问卷的7个维度单项评分和总分均有明显提高(P<0.001)。和其他学员相比,产前诊断专科进修医师(P=0.011)和从未接受过培训的零基础学员(P=0.040)进步尤为显著。结论产前遗传学培训课程有助于学员建立产前遗传学知识体系架构,提高临床实践能力。经过培训,学员对开展产前遗传咨询临床实践的准备更充分,信心更充足。

腹腔镜保守手术治疗子宫腺肌瘤疗效观察

目的探讨子宫腺肌瘤腹腔镜保守手术的临床特点和治疗效果。方法以2004年4月到2007年7月于北京协和医院行腹腔镜子宫腺肌瘤病灶挖除术的72例患者为研究对象,记录其临床特点、辅助治疗、随访结果和妊娠结局,回顾性分析复发和妊娠的相关因素。结果 (1)腹腔镜子宫腺肌瘤病灶挖除术后2年,患者痛经程度减轻,子宫体积缩小,血清CA125值下降,和术前相比差异有统计学意义(P<0.05)。(2)术后症状复发率34.7%,复发中位时间30个月。复发组患者的年龄和子宫体积更大,术后妊娠者的复发率低于未妊娠者(P<0.05)。(3)和单纯手术组相比,术后辅助促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)组患者的子宫体积更大、多发腺肌瘤及合并子宫内膜异位症的比例更高(P<0.05),但两组复发率差异无统计学意义。(4)术后妊娠率68.8%,分娩率46.9%。妊娠距离手术的中位时间为13个月。未发现影响妊娠的有统计学意义的临床因素。结论对于有生育要求的局限性腺肌瘤患者,腹腔镜子宫腺肌瘤病灶挖除术能有效缓解症状、促进妊娠。年轻、子宫体积大的患者更容易复发,术后妊娠对复发有保护作用。术后联合GnRHa治疗有助于减少复发,但对妊娠的益处尚不肯定。

胎儿颈背皮肤皱褶增厚17例产前诊断结果分析

目的 探讨胎儿颈背皮肤皱褶(nuchal fold,NF)增厚的产前诊断和遗传学咨询.方法 本研究为回顾性研究.研究对象为2016年12月1日至2017年12月1日在中国医学科学院北京协和医院进行产前检查的孕妇中,发现胎儿NF增厚的17例病例.根据是否合并其他超声异常,将17例产前超声发现胎儿NF增厚的病例分为非孤立性和孤立性NF增厚组.所有病例均行产前染色体核型分析及染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA),回顾性分析2组病例的临床资料、产前遗传学诊断结果和妊娠结局. 结果 孤立性NF增厚组12例中,2例检出染色体结构异常和病理性拷贝数变异(copy number variation,CNV),胎儿均引产.1例为临床意义不明确的CNV,遗传自父亲;9例产前诊断结果未见异常.这10例均选择继续妊娠,随访新生儿均正常.非孤立性NF增厚的5例胎儿均引产,其中1例为21-三体,4例合并其他超声结构异常,但染色体核型分析和CMA均未见异常.该组5例中的3例行全外显子测序分析,其中1例未检出异常,2例发现单基因突变. 结论 对于产前超声发现NF增厚的病例,无论其是否合并其他超声异常,均应行包括CMA在内的产前遗传学诊断,必要时进一步行全外显子测序分析.由于NF增厚病例发生结构异常的风险增加,即使产前遗传学诊断结果正常,也应采取胎儿超声心动图和动态超声监测等,对这些病例进行密切随访.

弥漫性子宫平滑肌瘤病二例

例1患者32岁，孕0产0，因发现子宫肌瘤20d于2004年4月收入院。平素月经量多。B超检查提示：子宫增大，肌层回声弥漫性不均匀；血红蛋白105g／L。