加速创新型治疗用生物制品CMC开发与注册的国内外法规现状与分析

我国正式加入人用药品技术要求国际协调理事会(ICH),药品审评审批制度改革以及新法规指导原则的实施,为鼓励创新药在全球的同步开发和上市创造了良好的环境。近年来,为支持有迫切临床需求的创新药尽快上市,国内外药品监管机构陆续出台了多种加速途径。化学、制造和控制(CMC)与临床研究的同步开发直接关系到临床研究样品和上市产品的供应,创新药整体开发进程的加速给常规的CMC开发速度带来新的挑战。该文通过对目前国内外相关法规和文献的梳理和分析,探讨了如何基于风险-获益平衡的思想科学监管,通过新技术、生产和控制策略的引入加速CMC开发,以支持创新药更快进入临床研究以及更快上市惠及患者。

盆底肌功能对压力性尿失禁发生的预测作用

目的探讨盆底肌功能对压力性尿失禁（SUI）发生的预测作用。方法选取2016年6-12月就诊于解放军福州总医院妇科门诊并自愿接受盆底肌功能检查的经产妇女258例，采用阴道内测压法测量其盆底肌功能相关指标。（1）根据增加腹压时是否有漏尿或妇科检查时压力试验是否阳性分为尿失禁组和非尿失禁组，比较两组患者的一般临床资料和盆底肌功能相关指标；（2）采用分类树的方法，建立SUI发生的分类树预测模型，分析盆底肌功能对SUI发生的预测作用。结果（1）258例患者中，尿失禁组114例、非尿失禁组144例，尿失禁组与非尿失禁组患者的体质指数[BMI，分别为（22．8±2．9）、（21．5±2．7）kg／m。]和最大新生儿出生体质量[分别为（3396±424）、（3284±384）gJ分别比较，差异均有统计学意义（P〈0．05）；而两组患者的年龄、产次和分娩方式分别比较，差异则均无统计学意义（P〉0．05）。尿失禁组与非尿失禁组患者的阴道最大收缩压分别为（21±7）、（35±9）mmHg（1mmHg=0．133kPa），阴道平均收缩压分别为（13±7）、（23±9）mmHg，疲劳度分别为（-65±20）％、（-46±17）％，募集时间分别为（1．0±0．6）、（0．8±0．5）S，两组患者间上述盆底肌功能相关指标分别比较，差异均有统计学意义（P〈0．01）。（2）将影响SUI发生的因素（包括BMI、阴道最大收缩压、疲劳度、募集时间）纳入分类树分析，得出SUI发生的分类树预测模型。该模型的预测结果显示，阴道最大收缩压≤26．2mmHg时，SUI的发生率为88．6％（70／79），而当阴道最大收缩压〉28．2mmHg时，SUI的发生率为0（0／7）；BMI〉22．6kg／m2时，SUI的发生率增加，为4／5。结论SUI的发生与BMI及盆底肌功能密切相关，阴道最大收缩压下降（≤26．2mmHg）、BMI增加（〉22．6kg／m2）者易发生SUI，而当阴道最大收缩压〉28．2mmHg时SUI的发生率明显降低。根据分类树预测模型可筛选出SUI的高危人群并及早干预，对减少SUI的发生有一定的临床意义。

阴部神经功能检查对盆底重建手术后尿失禁的预测作用

目的：探讨阴部神经功能检查对盆底重建手术后是否发生尿失禁的预测作用。方法纳入2014年1月—2015年6月于南京军区福州总医院行全盆底重建手术的重度盆腔器官脱垂（POP）患者70例；术前合并隐匿性尿失禁（OSUI）者40例，全盆底重建手术后共14例患者在术后随访期间发生压力性尿失禁（SUI）。于术前检查阴部神经功能，包括阴部神经运动终末潜伏期（PNTML）及波幅，分析POP患者阴部神经功能的变化情况，及阴部神经功能参数与术后发生SUI的关系。结果术前POP合并OSUI者、不合并OSUI者比较，前者双侧PNTML明显延长[右侧分别为：（2.62±0.23）、（2.40±0.26）ms，左侧分别为：（2.55±0.21）、（2.37±0.30）ms]，差异均有统计学意义（P〈0.05）；双侧波幅无差异（P〉0.05）。重度POP合并OSUI者，出现RPNTML延长的风险更高（P〈0.05）。术后复发SUI者与术后未复发SUI者比较，前者术前右侧PNTML明显延长[分别为（2.74±0.16）、（2.47±0.26）ms]，差异有统计学意义（P〈0.05）；且术后复发SUI者的右侧PNTML比健康人PNTML的平均值[（2.10±0.20）ms]至少延长2.5个标准差。结论 POP合并OSUI者往往伴有阴部神经损伤，神经传导速率延缓，PNTML延长对术后发生尿失禁有预测价值。POP患者术前右侧PNTML较健康人延长超过2.5个标准差时全盆底重建手术后尿失禁的发生风险增高，可考虑同时行抗尿失禁手术。

经会阴超声检查对盆底重建手术后下尿路结构的评估作用

目的探讨经会阴超声检查对盆底重建手术后下尿路结构的评估作用。方法纳入2014年9月至2015年9月在南京军区福州总医院因重度盆腔器官脱垂行手术治疗的患者83例，其中行经阴道植入网片盆底重建术的同时行经闭孔无张力尿道中段悬吊带术的患者27例为盆底重建＋抗尿失禁术组，单纯行经阴道植入网片盆底重建术者56例为盆底重建组。在二维及三维模式下进行经会阴超声检查，获得两组患者术前和术后静息、缩肛及最大Valsalva动作下膀胱颈移动度、尿道倾斜角、尿道膀胱后角、肛提肌．尿道间隙、有无尿道漏斗形成及术后吊带的形态等参数，采用自身对照设计进行术前、术后的对比分析。结果术后膀胱颈移动度盆底重建组[分别为（2．3±0．5）、（3．1±0．7）cm]、盆底重建＋抗尿失禁术组[分别为（1．6±0．4）、（3．6±0．4）cm]患者均较术前明显减小，分别比较，差异均有统计学意义（P=0．02、P〈0．01）。最大Valsalva动作时，两组患者术前与术后肛提肌．尿道间隙分别比较[盆底重建组分别为（3．62~0．45）、（3．26~0．92）cm，盆底重建＋抗尿失禁术组分别为（2．96±0．47）、（2．72±0．38）cm]，差异均有统计学意义（P〈0．01、P=0．04）。盆底重建＋抗尿失禁术组手术前、后在最大ValsNva动作时尿道倾斜角有差异（P=0．01）。术后超声下的形态观察：（1）盆底重建＋抗尿失禁术组，术后出现排尿困难者2例，超声下显示在Valsalva动作时，膀胱底向阴道前壁膨出下移时尿道（膀胱颈及尿道远段）发生折叠、扭曲；术后出现压力性尿失禁者4例，超声下显示2例患者吊带有脱落现象，另2例在最大Valsalva动作时吊带的移动位置较大。（2）盆底重建组，术后出现排尿困难者l例，超声下显示下尿路解剖位置未见异常；术后出现压力性尿失禁者5例，超声下可见3例患者在最大VNsalva动作时膀胱颈位置下移明显，且膀胱底向后下方移动的幅度较大，表现为高活动性，另2例患者尿道内径增宽，有尿道自然闭合功能缺失倾向。结论经会阴超声检查能够清晰显示下尿路的解剖结构，可为盆底重建手术后评估下尿路症状的原因提供直观的影像学证据。