重组人血小板生成素治疗肿瘤患者化疗后血小板减少症的疗效和安全性：Ⅱ／Ⅲ期及补充多中心随机对照临床试验的汇总分析

目的:汇总Ⅱ/Ⅲ期和补充多中心临床试验资料,评价重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin,rh-TPO)治疗实体肿瘤患者化疗后血小板(platelet,PLT)减少症的临床疗效和安全性。方法:3个试验共入组受试者276例,其中Ⅱ期试验入组63例,Ⅲ期试验入组154例,补充临床试验入组59例;其后剔除5例、脱落41例,共有230例纳入符合方案(pre-protocol,PP)数据集;所有患者均经组织学或细胞学证实患有实体肿瘤。Ⅱ期临床试验和补充临床试验为随机交叉自身对照试验,Ⅲ期临床试验中受试者按是否参加随机交叉对照分为随机交叉自身对照试验部分和非随机交叉自身对照部分。将接受rh-TPO用药的试验周期定义为用药周期,未用rh-TPO的周期定义为空白对照周期,试验期间的化疗方案和剂量均维持不变。将所有临床试验数据合并并进行疗效和安全性分析。结果:意向性治疗人群(intention-to-treat,ITT)数据集及PP数据集均显示出非常显著的一致性变化(以ITT集数据为例)。与对照周期相比,rh-TPO治疗可显著减轻化疗对PLT损伤的程度[化疗后PLT下降的最低值:(63.02±46.48)×109vs(49.47±31.41)×109个/L,P=0.002],缩短损伤和恢复时间[恢复至75×109个/L以上需要的天数:(11.18±9.71)vs(17.8±10.46)d,P=0.000],大幅提高血小板恢复水平[末次随访时PLT检测值:(211.21±119.20)×109vs(138.13±71.54)×109个/L,P=0.000;化疗后PLT最高值:(262.78±162.60)×109vs(149.36±73.26)×109个/L,P=0.000;末次随访时PLT与基线的差值:(79.64±118.06)×109vs(-8.92±102.50)×109个/L,P=0.000]。rh-TPO还可降低PLT输注患者的比例(12.21%vs 19.85%,P=0.017),减少PLT输注例次(0.22±0.72)vs(0.37±0.90)次,P=0.010)和输注量[(1.66±6.09)vs(2.77±7.08)U,P=0.009];补充试验中,PLT输注患者比例减少更为显著(13.79%vs 33.93%,P=0.0082)。用药前后血红蛋白含量和白细胞计数变化、肝肾功能、凝血功能的差异均无统计学意义(P>0.05)。276例患者中仅出现11例次不良反应,多为发热(6例)或寒战(2例)。结论:实体肿瘤患者化疗后给予国产rh-TPO可显著减轻化疗对PLT的损伤程度,缩短损伤和恢复时间,大幅提高PLT水平,降低患者PLT输注的例次和数量,且无严重不良反应。

重组红细胞生成刺激蛋白单次皮下给药耐受性、安全性及药代动力学研究

目的探讨健康人接受重组红细胞生成刺激蛋白(rESP)注射液(CHO细胞)单次皮下注射的耐受性、安全性与药代动力学特点。方法采用单中心、开放性剂量逐次增量法进行研究设计。rESP剂量在0.10~3.00μg/kg范围内共设7个剂量组,受试者均为健康人,各组按照既定剂量进行单次皮下注射,观察14 d,收集其中3个剂量组的药代动力学数据。结果共入组38例受试者,36例完成试验;有20例受试者报告22例次不良事件,其中18例次判定为与rESP给药相关,均为注射部位轻度疼痛;除1例因筛选期rESP抗体阳性退出外,其余受试者给药前后内源性促红细胞生成素(EPO)抗体和rESP抗体检测均为阴性,故3.00μg/kg确定为最大耐受剂量;在0.25~2.00μg/kg剂量范围内,rESP皮下吸收过程不受给药剂量影响,吸收和消除过程基本符合线性动力学特征,达峰时间约为60 h,平均滞留时间(MRT)为195.97 h,平均终末半衰期(t_(1/2z))为120.7 h。结论 rESP耐受性与安全性良好,且rESP在人体内的吸收和消除过程符合线性动力学特征,消除半衰期长。

注射用人源化抗人TNF-α单克隆抗体在中国健康成年志愿者中抗药性抗体的产生对其药代动力学行为的影响

目的研究人源化抗人TNF-α单克隆抗体在中国健康成年志愿者中单次皮下注射后,产生的抗药性抗体(ADA)对其药代动力学的影响。方法 60例健康志愿者分为6个递增剂量组,每组依次单次腹部皮下注射人源化抗人TNF-α单克隆抗体5,15,30,50,75或100 mg,测定给药前、给药后第4,12,24,36,48,60,72,96,120,144,168,216,264,312,360,408,456,504,576和672 h的血药浓度,以及给药前、给药后168、360、504和672 h的ADA。结果 5～100 mg剂量组ADA阳性率分别为100%,100%,100%,80%,90%和70%,总体阳性率高达90%。检出ADA后,ADA+者的血药浓度迅速下降,其平均血药浓度均低于ADA-者,差异均有统计学意义(均P <0. 05)。ADA+者半衰期(t_(1/2))显著低于ADA-者,75～100 mg组ADA+者的清除率(CL)高于ADA-者。结论注射用人源化抗人TNF-α单克隆抗体的ADA阳性率较高,血药浓度、t_(1/2)的降低,CL的升高可能与ADA的产生有关。

重组人血小板生成素治疗儿童原发性免疫性血小板减少症的有效性和安全性

目的:评价重组人血小板生成素(rhTPO)治疗儿童原发性免疫性血小板减少症(ITP)的有效性和安全性。方法:从rhTPO上市后的2项临床试验中,选择年龄≤18岁的ITP患者数据进行统计分析。结果:来自31家医院的87例儿童ITP患者被纳入本研究,其中男45例,女40例,2例性别信息缺失。中位体重47kg,中位年龄12岁,中位ITP病程4个月。其中39例(44.8%)为新诊断ITP,21例(24.1%)为持续性ITP,27例(31.0%)为慢性ITP;31例为初治,56例既往接受过rhTPO或其他改善血小板的药物治疗。87例患儿接受rhTPO单独治疗或rhTPO联合其他药物治疗,接受rhTPO治疗的中位用药次数10次;基线期中位血小板计数为10.40×109/L,给药后第3天、第7天、第14天和停药后第14天中位血小板计数分别达35.00×109/L、56.00×109/L、80.00×109/L和120.00×109/L,与基线期比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。给药后第7天、第14天和停药后第14天,总有效率分别达57.5%、58.8%和85.7%。治疗前55.2%患儿有皮肤/黏膜出血,治疗后第14天降至6.1%,停药后第14天无一例出现皮肤/黏膜出血。未观察到与rhTPO相关的不良事件。结论:rhTPO单药或联合其他药物治疗儿童ITP具有良好的疗效和安全性。