SIRT1/AMPK通路在利拉鲁肽早期干预缓解高脂饮食导致的大鼠非酒精性脂肪性肝病中的作用

目的:探讨胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽(Lira)早期干预对高脂饮食(HFD)诱导的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠的影响及沉默信息调节因子1(SIRT1)/AMP活化蛋白激酶(AMPK)通路在其中的作用。方法:SPF级雄性SD大鼠随机分为普通饮食(ND)组、HFD组和HFD+Lira组,每组8只。适应性饲养1周后,按不同分组给药,HFD+Lira组大鼠每日固定时间皮下注射Lira(200μg/kg),其余2组注射等体积生理盐水。干预期间注意观察大鼠体重、毛发、食欲、大小便及活动情况,以便及时调整药量。每周记录体重、进食量和血糖,第16周行葡萄糖耐量实验;第18周末麻醉后行高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验,该实验结束后颈动脉取血,处死后取肝脏及不同部位的脂肪组织。血清检测丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)等指标;HE染色法观察肝组织病理损伤变化;油红O染色法观察肝组织脂质蓄积程度;马松染色和天狼星红染色法观察肝脏纤维化程度;活性氧簇(ROS)染色观察肝脏氧化应激情况;免疫荧光染色观察肝脏GLP-1受体表达情况;免疫组织化学染色法观察SIRT1和第172位苏氨酸磷酸化的AMPK[p-AMPK(Thr172)]的表达及定位;Western blot法检测肝组织AMPK、p-AMPK(Thr172)、SIRT1、第372位丝氨酸磷酸化的固醇调节元件结合蛋白1c[p-SREBP-1c(Ser372)]、第79位磷酸化的乙酰辅酶A羧化酶[p-ACC(Ser79)]、肉毒碱棕榈酰转移酶1A(CPT1A)和脂肪酸合成酶(FAS)的蛋白水平。结果:HE和油红O染色结果证实HFD组肝组织结构紊乱,脂质蓄积严重,马松和天狼星红染色显示纤维化程度严重,提示NAFLD大鼠模型建立成功。与ND组相比,HFD组血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、AST和ALT,以及肝组织丙二醛(MDA)、TC、TG和ROS水平均显著升高(P<0.01),超氧化物歧化酶(SOD)活性显著降低(P<0.01),肝组织p-AMPK(Thr172)、SIRT1、p-SREBP-1c(Ser372)、p-ACC(Ser79)和CPT1A蛋白水平显著降低(P<0.05或P<0.01),FAS表达显著增加(P<0.01);与HFD组比较,HFD+Lira组大鼠肝组织脂质蓄积和纤维化程度明显减轻,血清TG、TC、AST和ALT,以及肝组织MDA、TC、TG和ROS水平均显著降低(P<0.05或P<0.01),SOD活性增强(P<0.05),肝组织p-AMPK(Thr172)、SIRT1、p-SREBP-1c(Ser372)、p-ACC(Ser79)和CPT1A蛋白水平显著升高(P<0.05或P<0.01),FAS表达显著减少(P<0.01)。结论:Lira能够减轻HFD诱导的NAFLD大鼠胰岛素抵抗、肝纤维化和氧化应激程度,并改善肝脏脂质代谢,其作用可能与SIRT1/AMPK通路有关。

促甲状腺激素垂体瘤1例

患者,女,50岁,因“肢体抖动10余年,心悸1个月”入院。患者于2009年无明显诱因出现肢体抖动,伴易饥多食,怕热多汗,烦躁易怒,于外院诊断为“甲状腺功能亢进”,抗甲状腺功能亢进药物治疗1年后自觉无明显改善,自行停药。10年来多次于外院就诊,抗甲状腺功能亢进药物治疗均无明显改善。1个月前患者活动后胸闷心悸、头晕头痛、怕热出汗、烦躁易怒,至我院查血清游离三碘甲腺原氨酸(FT 3)>20.00 pg/ml,血清游离甲状腺素(FT 4)8.70 ng/dl,促甲状腺激素(TSH)5.979μIU/ml,促甲状腺素受体抗体(TRAB)<0.30 IU/L;甲状腺SPECT示甲状腺弥漫性肿大,甲状腺摄碘率示甲状腺摄碘功能增高,拟“甲状腺功能亢进”收入院。

RETN、LEPR和ADIPOQ基因多态性与中国汉族人群2型糖尿病风险及血脂代谢的关系

目的:探讨中国汉族人群中编码脂肪因子的抵抗素(RETN)、瘦素受体(LEPR)和脂联素(ADIPOQ)基因多态性与2型糖尿病(T2DM)的相关性及其对血脂代谢的影响。方法:入组526例T2DM患者和344例无糖尿病对照者,采用竞争性等位基因特异性PCR(KASP)技术检测RETN(rs1862513、rs3745367),LEPR(rs1137101、rs13306519、rs1805096)和ADIPOQ(rs1501299、rs2241766)的单核苷酸多态性(SNP);并对RETN、LEPR和ADIPOQ基因多态性与T2DM发病风险间的关系以及各SNP基因型与血脂代谢间的关系进行统计学分析。结果:T2DM组中RETN rs1862513 GG基因型和G变异等位基因的频率均高于对照组,差异有统计学意义(42.0%vs.30.0%,P=0.003;65.0%vs.57.1%,P=0.001,OR=1.397,95%CI=1.140~1.712);进一步将总研究人群按不同BMI分析发现,在BMI<25 kg/m2中,T2DM组中RETN rs1862513 GG基因型频率明显高于对照组(42.8%vs.31.0%,P=0.015);进一步分析各基因型与血脂的关系发现,RETN rs3745367在BMI<25 kg/m2时GG或AG基因型具有更低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL)水平(P=0.018);LEPR rs13306519在BMI≥25 kg/m2时CC或CG基因型具有更低的HDL水平(P=0.016);ADIPOQ rs1501299在总研究人群中CC或AC基因型的甘油三酯(TG)水平显著高于AA基因型(P=0.044)。结论:RETN rs1862513 G等位基因可能与中国汉族人群T2DM的发病风险相关;ADIPOQ rs1501299 CC或AC基因型可能与高TG水平有关,RETN rs3745367 GG或AG基因型在非肥胖人群,LEPR rs13306519 CC或CG基因型在肥胖人群中可能与低HDL水平相关。

以糖尿病为主要表现的Johanson-Blizzard综合征分析

目的:探讨以糖尿病为主要表现的Johanson-Blizzard综合征(JBS)患者的临床表型和基因型。方法:收集JBS患者的临床资料、实验室检查、影像学检查,提取相关家庭成员的基因组DNA,使用全外显子组测序及Sanger测序验证。结果:患者以糖尿病为主要表现,伴有眼距增宽,鼻根低平,鼻翼发育不全,发际线低等畸形。基因检测证实UBR1基因存在c.4463T>C(p.Ile1488Thr)纯合错义突变,为新的突变位点,且致病性分析表明该位点为致病性突变。结论:该患者携带新的UBR1基因c.4463T>C纯合突变,提高了临床上对JBS临床表型谱的认识并拓宽了UBR1基因的基因谱。

肝细胞核因子1β突变所致的以肾囊肿为突出表现的早发糖尿病临床特征及基因突变分析

目的对1例因肝细胞核因子1β(HNF1β)突变所致的以肾囊肿为突出表现的新发青少年起病的成人型糖尿病(MODY)5型患者的临床资料进行回顾性分析,并对我国已发表MODY5患者的临床特征进行总结。方法选取1例于2021年7月就诊上海市公共卫生临床中心内分泌代谢科的MODY5型糖尿病患者作为研究对象,对患者的临床资料、就诊及随访经过和基因检测结果进行详细描述,并在美国国立医学图书馆数据库(PubMed)、中国期刊全文数据库(CNKI)和万方数据库自建库之日起至2022年8月15日检索所有关于中国MODY5患者的病例报告,综合分析检索所得患者的相关临床数据。以基因突变类型将患者分为杂合突变体和缺失突变2类,采用Mann‐Whitney U检验对2类患者间相关指标进行比较。结果上海市公共卫生临床中心内分泌代谢科MODY5患者19岁糖尿病起病,糖尿病自身免疫抗体均阴性,合并肾囊肿、高尿酸、肾脏发育不良、胰腺萎缩,携带HNF1β基因2号内含子c.544+3_544+6del缺失突变,该突变基因来自其母亲。文献检索共纳入32例MODY5患者,包括上海市公共卫生临床中心内分泌代谢科的此例MODY5患者,糖尿病起病多为青年[84.4%(27/32)],肾囊肿患病率高[84.4%(27/32)],常出现高尿酸血症[60.9%(14/23)]。32例患者共涉及27种基因突变类型,其中携带杂合突变体类型14种,缺失突变13种。携带杂合突变体的患者体重指数(BMI)及估算的肾小球滤过率(eGFR)均低于缺失突变患者[BMI分别为14.57(11.80,32.79)和16.97(13.85,22.30)kg/m^(2),eGFR分别为43.31(15.43,129.23)和73.29(53.76,146.27)ml·min^(-1)·(1.73 m^(2))^(-1),均P<0.05]。结论对于糖尿病自身免疫抗体阴性、合并肾囊肿的早发糖尿病患者,需要考虑MODY5可能,HNF1β人群易合并较低的体重和eGFR。

扫描式持续葡萄糖监测基层临床应用指导

随着血糖监测技术的不断发展,新型持续葡萄糖监测系统(CGMS)的出现使得持续葡萄糖监测(CGM)的优势被越来越多的医师和患者所了解和接受。目前基层医疗机构对CGMS的应用日益普及,基层医师对CGMS的应用有一定的了解和感性认识,但对如何使用好CGM工具帮助患者更好地自我管理糖尿病,仍存在认识不足和误区,影响患者的自我管理。该文以国内外使用最为广泛的扫描式CGM为例,对CGM的适用人群、临床使用注意事项和常见认识误区、如何正确解读动态葡萄糖图谱指导临床以及未来发展趋势进行总结。

技术让糖尿病患者更美好——首届上海糖尿病先进技术与治疗论坛成功举办

2022年7月30—31日,由中关村精准医学基金会主办、上海市公共卫生临床中心内分泌科承办,上海市医学会糖尿病专科分会血糖监测与治疗新技术学组协办的首届上海糖尿病先进技术与治疗(SATTD)论坛,以线上会议的形式成功举办。来自全国各地的近千名医师、企业研发人员、慢病服务商和患者参与了会议,大家共同围绕糖尿病领域的新技术、新理念和数字化糖尿病医疗的生态构建等话题进行深入交流,内容涵盖了数字化糖尿病医疗、人工胰腺、持续葡萄糖监测(CGM)、新型冠状病毒肺炎(COVID-19)下的糖尿病新技术照护、糖尿病特殊病理生理状态下的精准降糖、数字化与糖尿病照护、糖尿病新技术新产品新概念、基于大门诊小病房模式下的精准降糖案例分享共8个主题,笔者对其中的重要学术内容进行梳理。