阿德福韦衍生物灌胃给药后的代谢产物阿德福韦在大鼠体内的药动学研究

目的:建立阿德福韦(PMEA)的含量测定方法,并研究阿德福韦衍生物[阿德福韦前药,阿德福韦-熊去氧胆酸-3-丙基酯,L-亮氨酸-3-丙基酯(PMEA-1c)]灌胃给药后的代谢产物PMEA在大鼠体内的药动学。方法:采用高效液相色谱-串联质谱(HPLCMS/MS)法。色谱柱为BEH C_(18),流动相为0.1%甲酸乙腈-0.1%甲酸水(梯度洗脱),流速为0.25 mL/min,柱温为30℃,进样量为1μL;检测离子对为PMEA质荷比(m/z)274.1→162.1,葛根素(内标)m/z 417.1→267.1。12只大鼠随机分为阿德福韦酯(ADV)组(阳性对照,90 mg/kg)、PMEA-1c组(160 mg/kg),每组6只,分别灌胃给予相应药物1次,于给药后0.083、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、10、12、24 h尾静脉取血测定PMEA血药浓度;利用DAS 2.0软件计算相关药动学参数。结果:PMEA检测质量浓度线性范围为6.1～440.0 ng/mL(r=0.998 5),日内、日间精密度和稳定性试验的RSD均<10%(n=3、5、6),准确度为82.16%～97.33%(RSD≤6.4%,n=5),基质效应为95.96%～106.35%(RSD≤4.9%,n=5);ADV组和PMEA-1c组大鼠血浆中PMEA的t_(1/2)分别为(1.762±0.117)、(2.548±0.174)h,AUC_(0-24) h分别为(2 170.059±146.091)、(4 704.257±176.792)μg·h/L,c_(max)分别为(613.092±9.504)、(697.295±15.275)μg/L;与ADV组比较,PMEA-1c组大鼠t_(1/2)、AUC_(0-24 h)、AUC_(0-∞)、c_(max)均显著增加(P<0.01或P<0.001)。结论:建立的方法准确可靠,本实验结果表明PMEA-1c代谢为单室模型,其可作为阿德福韦前药的潜力药物,为阿德福韦前药的继续研究奠定了基础。

七元瓜环与阿德福韦衍生物的自组装体系研究

利用1HNMR、红外光谱、紫外吸收光谱、质谱及等温量热滴定(ITC)等方法分析了七元瓜环(Q[7])与阿德福韦单熊去氧胆酸-3-丙基酯,单L-异亮氨酸-3-丙基酯(X3I3)草酸盐的包合作用,并进行了自组装包结物的体外累积释放度研究和吸湿稳定性考察。结果表明,随着Q[7]比例的增大,体系内的主客体多种作用模式并存,甚至存在1个客体分子“挂满”4个Q[7]的包合物,波谱及ITC结果显示1.0∶1包合模式为稳定作用模式。在人工胃液中,Q[7]对X3I3草酸盐起到控释作用;在人工肠液中,Q[7]对X3I3草酸盐释放起到促进作用。X3I3与Q[7]形成的固体包结物的吸湿稳定性明显提高,常温、常湿条件下放置90 d仍然为白色固体。