程序性死亡受体1抑制剂联合呋喹替尼后线治疗转移性结直肠癌的临床疗效和安全性研究

背景结直肠癌发病率较高,转移性结直肠癌(mCRC)已进入靶向免疫治疗新时代,由于mCRC有效的后线治疗选择十分有限,而且经历三线以上治疗的患者因长时间治疗身体素质较前大幅度下降,因此,选用毒副作用小且疗效佳的后线治疗方式有待进一步探索。目的观察呋喹替尼与程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂联用治疗三线及以上mCRC的临床疗效和安全性。方法收集2020年6月至2022年3月郑州大学第一附属医院收治的75例mCRC患者的临床资料进行回顾性分析,根据不同的治疗方案分为呋喹替尼单药组(n=28)和PD-1抑制剂联合呋喹替尼组(n=47)。治疗方案为呋喹替尼单药组:口服呋喹替尼胶囊,1次/d,5 mg/次,连服3周,停1周,每28 d为1个治疗周期;PD-1抑制剂联合呋喹替尼组:呋喹替尼使用方法与单药组一致,PD-1抑制剂用药剂量及时间为第1天静脉滴注卡瑞利珠单抗/信迪利单抗/帕博利珠单抗200 mg、特瑞普利单抗240 mg,每21 d为1个治疗周期。主要观察指标为两组患者客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和不良反应发生率。结果截至末次随访(2022-05-31),呋喹替尼单药组患者ORR为7.1%,DCR为67.9%;PD-1抑制剂联合呋喹替尼组患者ORR为14.9%,DCR为89.4%;PD-1抑制剂联合呋喹替尼组患者DCR明显高于呋喹替尼单药组(χ^(2)=5.345,P=0.021)。PD-1抑制剂联合呋喹替尼组和呋喹替尼单药组患者中位PFS分别为6.4(4.0,13.1)个月、4.5(2.9,8.2)个月;两组患者PFS比较,差异有统计学意义(χ^(2)=5.504,P=0.019)。两组患者治疗过程中的不良反应多为1~2级。PD-1抑制剂联合呋喹替尼组患者甲状腺功能减退发生率高于呋喹替尼单药组(P<0.05);两组患者其余不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论PD-1抑制剂联合呋喹替尼与呋喹替尼单药治疗相比,mCRC患者的生存期延长,严重的不良反应发生率较低,是一种疗效更好的治疗方案。

siRNA沉默HIF-1α在缺氧状态下对食管鳞癌细胞VEGF表达的影响

目的观察体外乏氧培养条件下食管鳞癌细胞系EC9706中HIF-1α和VEGF的表达,探讨HIF-1α在低氧条件下对食管鳞癌血管生成的调控作用。方法CoCl2化学缺氧法模拟肿瘤缺氧环境,RT-PCR、免疫组化法和免疫印迹法分别检测缺氧状态下HIF-1α和VEGF在mRNA和蛋白水平的表达。采用化学合成小干扰RNA(siRNA)介导的RNA干扰技术(RNAi)用siRNA转染EC9706细胞。观察转染后HIF-1α沉默效果。结果低氧条件下,EC9706细胞HIF-1α mRNA水平稳定,蛋白表达显著升高,而VEGF mRNA和蛋白的表达均显著升高。SiRNA转染EC9706后能够显著下调HIF-1α的基因表达,同时VEGF基因的表达也受到明显抑制。结论缺氧促使EC9706细胞HIF-1α在蛋白水平表达升高,并通过转录激活VEGF的机制调控食管鳞癌血管生成。

食管鳞癌中p53、PCNA和EGFR的表达与化疗疗效的关系

目的:探讨p53、PCNA和EGFR在食管鳞癌中的表达情况与化疗疗效的关系。方法:对66例食管鳞癌化疗前的活检标本用免疫组化技术分别检测p53、PCNA、EGFR的表达。结果:p53蛋白积聚阳性组化疗有效率(16.7%)明显低于p53蛋白积聚阴性组(70.8%)(P<0.01),PCNA过表达组化疗有效率(79.4%)高于PCNA弱表达组(31.3%)(P<0.01),EGFR过表达组化疗有效率(30.4%)低于弱表达组(69.8%)(P<0.01)。经Logistic回归分析,3个指标中,PCNA对化疗疗效的预测价值较大(P<0.01)。结论:食管鳞癌中p53、PCNA和EGFR的表达情况对化疗疗效均有一定的预测价值。其中PCNA价值较大。

食管鳞癌组织中乏氧诱导因子-1α、血管内皮生长因子及微血管密度测定

目的探讨食管鳞癌组织中乏氧诱导因子(HIF)-1α的表达与血管生成的关系。方法采用免疫组织化学SP技术检测46例食管鳞癌及26例癌旁正常组织中HIF-1α、血管内皮细胞生长因子(VEGF)蛋白的表达,用CD34抗体标记肿瘤组织血管内皮细胞,计算微血管密度(MVD)。结果食管鳞癌组织中HIF-1α、VEGF的阳性率分别为41.31%(19/46)、58.70%(27/46),MVD为46.12±7.64;均高于癌旁正常组织(P<0.05)。HIF-1α、VEGF的表达与食管鳞癌组织学分级和TNM分期无关(P>0.05),与淋巴结转移及浸润深度有关(P<0.05)。食管鳞癌组织中HIF-1α的表达与VEGF表达及MVD均呈正相关(P<0.05)。结论HIF-1α与食管癌新生血管形成有关。

CPT-11联合5-FU/FA治疗复发转移性结直肠癌18例

2001年9月至2003年4月,作者采用CPT-11联合5-FU/FA方案治疗复发转移性结直肠癌18例,报道如下.

食管鳞状细胞癌组织中乏氧诱导因子-1α蛋白和mRNA的表达

目的:探讨食管鳞癌组织中乏氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达及其临床意义。方法:分别采用免疫组化及RT-PCR技术检测46例食管鳞癌组织和46例正常食管黏膜组织中HIF-1α蛋白及mRNA的表达情况,并分析2者的表达与食管鳞癌患者临床病理特征的关系。结果:食管鳞癌组织中HIF-1α蛋白阳性染色主要位于癌细胞胞质/核内,阳性率为41.3%(19/46),而正常食管黏膜组织中均呈阴性表达。食管鳞癌组织中HIF-1αmRNA的表达水平(1.17±0.25)高于正常食管黏膜组织(0.35±0.12)(t=13.942,P<0.001)。46例食管鳞癌组织中HIF-1αmRNA高表达(高于癌组织中的平均水平)者为24例(52.2%)。食管鳞癌组织中HIF-1αmRNA表达水平与HIF-1α蛋白表达阳性率呈正关联(rP=0.474,P<0.01)。食管鳞癌组织中HIF-1α蛋白的表达与肿瘤的浸润深度(χ2=6.624,P=0.010)和淋巴结转移有关(χ2=7.404,P=0.007),HIF-1αmRNA表达水平与肿瘤的组织学分级(χ2=0.321,P=0.571)、淋巴结转移(χ2=0.708,P=0.400)、浸润深度(χ2=2.333,P=0.127)及临床分期(χ2=0.067,P=0.800)均无关。结论:食管鳞癌组织中HIF-1α在蛋白水平的表达对临床更具有指导意义。

乏氧对EC9706细胞多药耐药相关蛋白表达的影响

目的:研究乏氧对人食管鳞状细胞癌EC9706细胞株的多药耐药相关蛋白(MRP)表达的影响,探讨乏氧诱导因子-1α(HIF-1α)在乏氧引起肿瘤细胞多药耐药中的作用。方法:采用化学性低氧诱导剂氯化钴(CoCl2)体外培养人食管鳞状细胞癌EC9706细胞株,用RNAi沉默HIF-1α基因表达,应用半定量RT-PCR检测HIF-1α基因沉默效果。应用RT-PCR、免疫细胞化学技术检测RNA干扰前后乏氧条件下MRP1蛋白及RNA水平表达的变化。结果:乏氧后EC9706细胞中MRP1 mRNA和蛋白的表达均增加(P<0.05)。针对HIF-1α基因的siRNA干扰技术,能有效沉默HIF-1α基因的表达。同样乏氧条件,转染HIF-1α siRNA后EC9706细胞较未转染及转染Control siRNA组细胞相比,MRP1 mRNA和蛋白的表达均减少(P<0.05)。结论:HIF-1α上调食管鳞状细胞癌细胞中MRP1的表达可能是乏氧条件下化疗耐药的机制之一;HIF-1α可望成为新的食管鳞状细胞癌治疗的靶点。

重组红细胞生成素治疗食管癌化疗致贫血的观察

目的探讨重组红细胞生成素(rhEPO)对晚期食管癌化疗所致贫血的疗效。方法51例晚期食管癌采用以顺铂为主联合化疗方案所致贫血患者,随机分为两组,rhEPO治疗组25例,给予皮下注射rhEPO,剂量为150 U/kg,3次/周。对照组26例,不给予EPO治疗,仅给予利血生片20 mg/次,3次/d。结果治疗后4周起EPO治疗组患者血红蛋白(Hb)、血细胞比容(HCT)、红细胞总数(RBC)值均明显上升,与治疗前相比及与同期对照组相比差异有统计学意义,Hb(102±12)g/L vs(96±10)g/L,HCT(0.32±0.05)%vs(0.27±0.04)%,RBC(3.27±0.34)×1012/L vs(2.86±0.19)×1012/L(P<0.05,P<0.01)。rhEPO治疗总有效率为76.0%,与对照组(20.0%)比较差异有统计学意义(P<0.01)。结论EPO对晚期食管采用以顺铂为主联合方案化疗所致贫血有肯定的疗效,而且不良反应少,从而改善患者生活质量。

去甲长春花碱加顺铂联合治疗复发转移食管癌26例

1998年1月至2000年12月,用去甲长春花碱(NVB)加顺铂(DDP)联合治疗(NP)复发转移食管癌26例,现总结如下.

RNA干扰沉默乏氧诱导因子-1α对紫杉醇诱导食管鳞癌EC9706细胞凋亡的影响

目的:探讨食管癌乏氧耐药机制,观察乏氧诱导因子-1α(HIF-1α)对紫杉醇诱导的人食管鳞癌EC9706细胞凋亡的影响。方法:用CoCl2化学乏氧法建立乏氧模型;应用Western blot测定RNA干扰前后,乏氧条件下HIF-1α蛋白表达的变化;应用原位末端标记TUNEL法及AnnexinⅤ/PI双标记法检测RNA干扰前后紫杉醇对乏氧培养细胞EC9706细胞凋亡的影响。结果:EC9706细胞经75μmol/L的CoCl2作用4 h后,即可诱导HIF-1α蛋白表达。RNA干扰技术能明显抑制乏氧诱导的HIF-1α蛋白表达。相同的乏氧条件下,转染HIF-1α-siRNA组细胞的凋亡率与未转染组或转染control-siRNA组相比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论:乏氧条件下HIF-1α蛋白对紫杉醇诱导的EC9706细胞凋亡具有抑制作用。以HIF-1α为新的靶点可望提高食管癌的治疗水平。

58例含长春瑞滨方案治疗(蒽环类/紫杉类治疗后)复发转移乳腺癌的临床观察

目的:观察含长春瑞滨方案对蒽环类/紫杉类药物治疗后复发转移性乳腺癌的有效性和安全性。方法:蒽环类/紫杉类药物治疗后复发转移性乳腺癌患者61例,其中58例可评价疗效;长春瑞滨联合顺铂(NP)41例,长春瑞滨25mg/m2,第1天和第8天,静脉滴注;顺铂75～80mg/m2,静脉滴注,分割为2～5天,3周为一周期;长春瑞滨联合卡培他滨或替加氟(NF)17例,长春瑞滨用法同NP组,卡培他滨800～1000mg/m2,分早晚两次服用,第1～14天,或替加氟600mg/m2,第2～6天,3周为一周期。化疗过程中注意观察不良反应,根据不良反应的程度调整药物用量。每两周期评价疗效。结果:长春瑞滨联合顺铂(NP)组,CR2例(4.9%),PR23例(56.1%),SD14例(34.1%),PD2例(4.9%),有效率为61.0%;长春瑞滨联合卡培他滨或替加氟(NF)组,CR1例(5.9%),PR8例(47.1%),SD7例(41.2%),PD1例(5.9%),有效率52.9%。常见的不良反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合症、神经毒性等。结论:含长春瑞滨方案治疗蒽环类/紫杉类药物治疗后复发转移乳腺癌疗效确切,毒性可耐受,是治疗复发转移性乳腺癌的较好方案。

化疗前食管癌组织中ERCC1mRNA检测对化疗疗效的预测价值

目的:探讨化疗前食管癌组织中ERCC1mRNA水平对CDDP/5- FU化疗疗效的预测价值。方法:采用半定量RT PCR检测 20例初治食管癌患者化疗前癌组织中ERCC1mRNA水平。患者接受 2周期CDDP/5- FU化疗后,分析化疗疗效与化疗前ERCC1mRNA水平的关系。结果:化疗前癌组织中ERCC1mRNA水平中位值 0. 956。11例化疗有效的ERCC1mRNA水平均值为 0. 799, 9例化疗无效者为 1. 147,差异具有统计学意义(P<0. 05),化疗前食管癌组织中ERCC1mRNA水平与化疗疗效呈负相关(rs=-0. 515, P=0. 02)。ERCC1mRNA高、低水平组患者的年龄、性别、病理类型、分化程度、TNM分期及化疗疗效间差异均无统计学意义 (P>0. 05)。结论:化疗前食管癌组织中ERCC1mRNA水平对CDDP/5 Fu化疗疗效的预测价值,值得扩大样本进一步研究。

CPT-11联合5-FU/FA方案治疗局部晚期或转移性结直肠癌的临床研究

目的 评价CPT-11(开普拓)联合5-FU／FA治疗局部晚期或转移性结直肠癌的临床疗效及不良反应。方法 符合收治标准者19例,可评价疗效者17例,入组Arm A方案8例,Arm B方案9例,ArmA方案:CP-11 270mg/m2静滴d1;FA200mg／m2,5-FU 425mg／m2分别静滴,均d1-5,每3周重复,两次CPT-11(6周)评价疗效。ArmB方案:CPT-11 180mg/m2静滴d1,LA200mg/m2,静滴d1-2,5-FU 400mg／m2静推,然后5-FU 600mg／m2,d1-2,每2周重复,应用3次CPT-11(6周)为一个周期。结果 17例患者,CR 1例,PR 5例,SD 9例,PD 2例,总缓解率35％,稳定率52.9％,中位缓解时间7.5个月,中位稳定时间5个月。主要剂量限制毒性为迟发性腹泻及中性粒细胞减少。结论 CPT-11联合5-FU／FA两种方案治疗局部晚期或转移性结直肠癌有较高的疾病缓解率和稳定率,主要剂量限制毒性为迟发性腹泻及中性粒细胞减少。

诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌的临床观察

目的 观察诺维本(NVB)联合顺铂(DDP)治疗食管鳞癌的疗效和毒副反应。方法 1998-2003对33例食管鳞癌患者应用NVB 30mg/m2,静脉滴入d1、d8给药,DDP 80mg/m2,静脉滴入d1-3,28天为1周期,至少治疗两个周期,全组化疗共90周期。结果 33例患者中有效率为44.79％(15/33),CR 1例,PR 14例,SD 12例,PD 6例,主要毒副反应为骨髓抑制,以白细胞减少为主,其发生率为100％,本组全部经锁骨下静脉置管给药,故静脉炎发生率很低,其他毒性较轻。中位生存时间为9.6个月(2-24个月)。结论 诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌疗效好,毒副反应可以耐受。