(R)-(–)-3-奎宁环醇的合成工艺优化

对阿地溴铵和索利那新的手性中间体(R)-(–)-3-奎宁环醇(1)的合成工艺进行了改进。以4-哌啶甲酸(7)为起始原料,在氯化氢催化下与乙醇发生酯化反应,蒸除部分溶剂和氯化氢后,在反应液中加入碳酸钠与氯乙酸乙酯,反应完毕经简单后处理制得1-(2-乙氧-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(6)。以甲苯∶N,N-二甲基甲酰胺(5∶1)为溶剂,在叔丁醇钾作用下,6发生Dieckmann缩合,再经水解、脱羧制得3-奎宁环酮(2)盐酸盐。质量浓度为200 g/L的2盐酸盐经3-奎宁酮还原酶不对称催化还原制得1,纯度99.92%,ee值大于99.99%。总收率达65.3%。

Cenobamate的合成工艺研究

目的优化cenobamate的合成工艺。方法以邻氯苯乙酮为起始原料,经α-溴代、缩合、羰基还原酶还原得到手性醇中间体,再与氯磺酰异氰酸酯加成、水解得到cenobamate。结果与结论目标产物的结构经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS谱确证,总收率为38%(以邻氯苯乙酮计),纯度大于99.9%(HPLC法),ee值达99.54%。该方法具有高立体选择性、绿色环保等优点,为工业化生产cenobamate提供了一条化学-酶法工艺路线。