基于NYX-2925 L-脯氨酸衍生的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂的设计、合成和活性研究

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体属于配体门控离子型谷氨酸受体家族,是中枢神经系统中一种重要的兴奋性受体,与神经病理性疼痛、学习、记忆等密切相关.NYX-2925是一种新型的具有螺环β-内酰胺结构的二肽拟肽类NMDA受体部分激动剂先导化合物.本研究以NYX-2925的结构为基础,对其分子中L-脯氨酸片段进行了β-内酰胺环的开环衍生,设计并合成了3类共10个衍生物,所合成的化合物使用^(1)H NMR、^(13)C NMR、19F NMR和高分辨质谱(HRMS)进行了结构表征,并使用全细胞膜片钳技术测试了它们对人NMDA受体的激动效应.结果显示,大部分化合物对人NR1/NR2B NMDA受体均未表现出明显的激动作用,其中(R)-N-[(2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基]-1-异丁酰基-2-苄基吡咯烷-2-甲酰胺(1g)显示出一定的拮抗作用,说明NYX-2925独特的螺环β-内酰胺二肽拟肽结构不是设计NMDA受体部分激动剂的理想先导结构,这一发现对未来基于NYX-2925这一独特结构的NMDA受体调节剂的研究方向具有重要的参考价值.