肿瘤微环境调节型细胞器靶向递药系统的研究进展

近年来,利用机体免疫系统进行抗肿瘤的免疫疗法受到了广泛关注。然而抑制性肿瘤微环境限制了免疫治疗的效果,因此克服肿瘤微环境及其中的免疫抑制性细胞的作用成为肿瘤免疫疗法的一大热点。纳米制剂具有重新编程免疫抑制性微环境的巨大潜力,为免疫治疗提供了有效策略。随着主动靶向性纳米载体技术的不断发展和对药物作用位点研究的不断深入,具有更精准主动靶向功能的亚细胞器靶向性纳米载体材料也受到越来越多的关注。本文简要介绍了各亚细胞器与肿瘤的关系,概述了基于酸碱性调节、活性氧含量、免疫原性及免疫抑制细胞的肿瘤微环境特点的纳米药物靶向递送系统的设计策略与研究进展,为亚细胞器途径靶向递药系统的构建及其在肿瘤免疫治疗方面的应用提供借鉴和参考。

共载多柔比星和IDO1 siRNA的高渗透性纳米粒增强肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗存在两个严重障碍:①免疫抑制肿瘤微环境(immunosuppressive tumor microenvironment,ITM)和肿瘤的低免疫原性的存在,严重降低肿瘤的免疫应答;②致密而复杂的病理生理屏障严重限制了实体瘤的深部给药。化疗药物多柔比星(doxorubicin,DOX)诱导的肿瘤免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD)是增强肿瘤免疫活性的有效方法。但是ICD作用后细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)分泌的干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)会增加吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)蛋白的表达,其能够增强ITM。而IDO1 siRNA的协同作用会降低IDO1蛋白的表达,调节肿瘤免疫抑制微环境,调节ITM,从而增强DOX的ICD作用。本文利用pH敏感材料PLD[poly(ethylene glycol)-poly-L-lysine-2,3-dimethylmaleic anhydride,mPEG-PLLDMA]和聚酰胺-胺树状大分子(PAMAM)树状聚合物,一种新型电荷转换、粒径减小的纳米粒,实现肿瘤组织的深层递送。从而使共包载DOX药物和IDO1 siRNA的载体实现高效的肿瘤免疫治疗。制剂及细胞水平的实验表明PLD材料具有显著的pH敏感性。体外3D肿瘤渗透实验结果表明pH敏感材料PLD的加入显著提高制剂的渗透性。此外,建立BALB/c小鼠4T1药效实验模型,动物实验操作过程依照沈阳药科大学动物实验伦理委员会的要求执行。体内的药效实验及组织实验表明,IDO1 siRNA的加入显著提高DOX的ICD作用,从而显著抑制肿瘤生长。

百年履痕

在中华五千年的历史长河中,故宫是一颗璀璨的星子,蕴涵着中华民族那几百年步履维艰的历程。几百年啊,纵使白驹过隙,也会留下那斑斑的雪泥鸿爪……

跨越时空的握手

让我握住你的手,感受你那跌宕起伏的人生;让我握住你的手,握住你未了的报国之愿;让我握住你的手,把你那千秋不朽的诗魂融入我的心中。

心中有阳光

暮秋枫林暮风带走了飘叶孤独的幻想舞动火焰般的热烈橙黄的天空里数点寒鸦影迹掠过火的幻影舒展的翅膀上面躺着流浪的秋天吴诗洋