石杉碱甲渗透泵控释微丸的制备及其药动学研究

目的制备石杉碱甲渗透泵控释微丸,并探讨其在Beagle犬内的药动学特性。方法采用挤出滚圆法制备渗透泵含药丸芯,以乙基纤维素和PEG400用量为考察因素结合星点设计效应面法优选包衣液处方,通过流化床包衣工艺制备石杉碱甲渗透泵控释微丸。按最优处方制备3批微丸并以累积释放度与时间进行零级、一级、Higuchi方程拟合考察其释药特性。以市售的石杉碱甲普通片为参比制剂,考察自制石杉碱甲渗透泵控释微丸的体内药动学特点,并比较两制剂的生物等效性。结果微丸最优处方为PEG400用量10. 5%,乙基纤维素用量61. 5%,所制备的石杉碱甲渗透泵控释微丸24 h内释药具有零级释放特征,释放动力以渗透压为主。自制石杉碱甲渗透泵控释微丸的tmax与ρmax明显低于参比制剂,其t1/2比参比制剂延长约1倍,相对生物利用度为95. 8%。结论 Hup-A渗透泵控释微丸在Beagle犬中有较好的缓释效果,体内相关性良好。

积雪草酸自组装胶束的构建及其大鼠体内药动学研究

目的以两亲性材料壳聚糖-去氧胆酸聚合物为载体制备积雪草酸(AA)自组装胶束(AA-CS-DCA PMs),并研究胶束在大鼠体内的药动学特点。方法采用超声分散法构建AA-CS-DCA PMs,采用包封率、载药量、粒径、Zeta电位等指标对胶束进行表征,通过体外释放考察胶束的释药特性。进一步建立清醒大鼠胆汁引流模型,采用柱前衍生化HPLC方法测定胆汁中药物质量浓度,并通过达峰时间(t_(max))、峰浓度(C_(max))、药物排泄速率-时间曲线下面积(AUC0~t)评价口服胶束的体内药动学特点。结果所构建的载药胶束粒径为(70.5±9.8)nm,Zeta电位为(38.4±0.8)mV;药物AA包封率为(77.8±1.2)%,载药量达到(11.7±0.2)%;体外释放试验中,药物没有明显的突释现象,具有缓释特征。载药胶束经胆汁排泄的C_(max)(26.05±3.04)μg/h是对照组(原料药)(9.19±1.12)μg/h的2.8倍,tmax显著延长(2 h vs 1 h),体内消除明显减慢,其消除半衰期t_(1/2)(2.68±1.71)h是对照组(1.49±0.38)h的1.8倍。反映药物吸收程度的生物利用度AUC_(0～t),与对照组相比提高了200%[(99.05±12.83)μg vs(33.56±8.33)μg]。结论 AA经自组装胶束包封后,体内药物水平明显提高,作用时间延长,极大提高了AA的口服生物利用度。

益母草碱溶液的降解动力学

目的:研究益母草碱(leonurine,LE)在不同溶液中的稳定性,探讨其降解动力学特性。方法:通过经典恒温试验,采用HPLC法测定LE在不同pH溶液(pH范围2.0～11.0)及常用有机溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈)中的浓度,计算降解动力学参数。富集主要降解产物,利用核磁共振进行结构鉴定,推断其降解过程。结果:LE在酸性及中性溶液中较稳定,在碱性水溶液(pH=11.0)与甲醇中,遇热稳定性发生明显变化,降解反应速率常数k分别为1.700 4和1.395μg·m L^(-1)·h^(-1),t0.9分别为1.94与3.38 h,均呈现零级动力学降解特征,主要降解产物分别为丁香酸与丁香酸甲酯。结论:LE在碱性溶液与甲醇中遇热不稳定,在制剂的制备过程中应注意温度和溶剂的选择。该研究为益母草碱制剂的开发提供了理论指导和数据支持。

高灵敏度HPLC测定大鼠血浆中益母草碱浓度及其药动学研究

目的建立一种高灵敏度HPLC测定大鼠血浆中益母草碱浓度,并研究益母草碱在大鼠体内的药动学特征。方法大鼠口服益母草碱混悬溶液(50 mg·kg^(-1))后,不同时间点尾静脉采血,以苯甲酰精氨酸乙酯为内标,血浆样品经酸化后乙酸乙酯萃取,采用HPLC进行测定。色谱条件:采用Diamonsil C18(250 mm×4.6 mm,5μm)为色谱柱,以乙腈-0.02 mol·L^(-1)磷酸二氢钾缓冲溶液(pH 3.0)(22︰78)为流动相,流速1.0 mL·min^(-1),柱温35℃,检测波长277 nm。并利用PKS 1.0软件计算药动学参数。结果益母草碱血浆浓度在0.05～1.5μg·mL^(-1)内线性关系良好(r=0.999 1)。方法的定量下限(LLOQ)为0.05μg·mL^(-1)(RSD=12.8%,n=5);提取回收率为76.5%～82.5%;批内、批间准确度为96.9%～104.9%;日内、日间精密度均<10%;质控样品经反复冻融3次及?20℃放置1个月后均较稳定。大鼠口服益母草碱后,药-时曲线符合二室开放模型,主要药动学参数为tmax=0.95 h,Cmax=0.51μg·mL^(-1),t1/2=3.64 h,AUC0-t=1.56μg·mL^(-1)·h^(-1),AUC0-∞=1.78μg·mL^(-1)·h^(-1)。结论该方法准确度、灵敏度高,重复性好,可用于生物样品中益母草碱浓度的测定。

响应面法优化西罗莫司胶束及其促小肠吸收作用

目的制备和优化西罗莫司(sirolimus,SRL)聚合物胶束,考察其对大鼠在体肠吸收动力学的影响。方法以去氧胆酸修饰的壳聚糖(deoxycholic acid grafted chitosan,CS-DCA)为载体,采用溶剂蒸发法制备SRL CS-DCA胶束。以包封率、载药量、粒径和电位作为考察指标,结合星点设计-效应面法优化处方。建立大鼠在体单向肠灌流模型,并通过肠腔有效吸收系数(Peff)、吸收速率常数(Ka)和药物吸收剂量分数(fa)研究不同浓度SRL CS-DCA的肠吸收特性。结果 SRL CS-DCA最优处方:载体浓度(CS-DCA)为10 mg·mL^-1,药物与载体质量比为20%,该条件下制备得到的SRL CS-DCA带正电荷(37.0±2.7)mV,粒径(182.2±5.7)nm,包封率>90%,载药量(15.8±0.5)%。SRL CS-DCA经大鼠全肠后,反映药物肠吸收程度的评价指标P_(eff)、K_a和f_a均较SRL有显著提高(P<0.05);不同浓度的SRL CS-DCA在大鼠全肠段的Peff、Ka、fa值无显著性差异,提示胶束在10~100μg·mL^-1吸收无浓度抑制,吸收特征为被动转运的线性动力学过程,推测其可能的吸收机制为被动扩散。结论 SRL制备成聚合物胶束后,对其在大鼠小肠的吸收具有明显的促进作用,从侧面证明SRL CS-DCA能有效改善SRL口服生物利用度。

硬脂胺-异硫氰基荧光素嫁接物的合成工艺研究及其应用评价

目的：探究硬脂胺-异硫氰基荧光素嫁接物的最优合成工艺,并对其进行应用评价。方法：以硬脂胺和异硫氰基荧光素为原料,通过偶合反应合成得到脂质材料硬脂胺-异硫氰基荧光素嫁接物,利用薄层色谱法监测反应过程;通过核磁共振对嫁接产物进行结构确证,并以溶剂、时间、温度以及投料比为考察因素,以产率为指标,得到最优合成工艺。并将合成的硬脂胺-异硫氰基荧光素嫁接物用于标记脂质纳米粒,以结扎肠循环模型考察纳米粒在小肠的吸收分布情况对其进行应用评价。结果：当反应溶剂为无水乙醇,硬脂胺和异硫氰基荧光素的反应摩尔比为2∶1,60℃搅拌反应48 h后异硫氰基荧光素与硬脂胺反应最完全,产率较高,可达（72.0±3.9）%,并能较准确地评价其标记的纳米粒在肠绒毛吸收分布情况。结论：优化后合成处方工艺反应完全,得率高;方法操作简单,重复性好;合成的硬脂胺-异硫氰基荧光素嫁接物可用于直观评价纳米粒的体内外情况。