模型化研究Cyclin D1介导的胰岛素对糖代谢的调节

胰岛素(Insulin)通过细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)调节糖代谢的物理机制,一直缺乏系统完整的理解.基于Hill动力学与Michaelis-Menten方程,建立理论模型研究Cyclin D1介导的Insulin对糖代谢的调节作用,研究发现,Insulin通过刺激AKT抑制GSK3,促进Cyclin D1表达提升.形成的Cyclin D1-CDK4复合物,改变组蛋白乙酰转移酶(GCN 5)的活性及磷酸化水平,实现对糖代谢重要参与酶PCK1的抑制调节,进而调控糖转化代谢.理论结果符合实验,进一步系统完整地揭示了Cyclin D1介导的Insulin对糖代谢调节的调控机理,确认了Cyclin D1对糖代谢的调控作用,可为设计阻断Cyclin D1异常导致的病变治疗方案提供理论依据.

胰岛素异常积累诱发转移性致癌通路激活的模型化研究

本文基于质量作用动力学与Michaelis-Menten方程建立理论模型,研究胰岛素异常积累诱发转移性致癌通路激活特性.理论模型考虑胰岛素通过激活PI3K-AKT-mTOR信号传导途径调控AKT-MDM2-P53-PTEN信号通路,以及胰岛素异常积累诱发JAK2/STAT5转移性致癌通路信号激活特性.研究发现,在JAK2/STAT5通路信号传导过程中,酪氨酸磷酸化的STAT5单体迅速转化为STAT5二聚体.随着异常胰岛素积累的增加,磷酸化的STAT5二聚体、酪氨酸磷酸化STAT5二聚体表达水平进一步提升.由此表明了,异常胰岛素积累诱发JAK2/STAT5转移性致癌通路激活.胰岛素异常积累通过直接提升JAK2的表达,导致了AKT的表达异常升高,致使细胞糖原代谢紊乱,P53蛋白抑癌作用降低,促进的癌症的发生发展.miR-378作为非常重要的抑癌因子,在JAK2/STAT5转移性致癌信号通路信号作用下,miR-378的抑癌效应被明显削弱,由此也表明了转移性癌症的复杂性.通过分析模型中各参数的敏感性,确定了JAK2/STAT5信号通路创设致癌微环境的灵敏性.本文理论结果符合实验理论观测,可为设计抑制转移性癌症癌的治疗方案提供参考.

细胞周期过程中PRPS1调节AMP、IMP与ADP的动力学特性

基于Hill动力学与Michaelis-Menten方程建立理论模型,研究细胞周期信号对核糖磷酸二磷酸激酶1(PRPS1)的调控作用,以及细胞周期过程中PRPS1调节腺苷一磷酸(AMP)、肌苷一磷酸(IMP)与二磷酸腺苷(ADP)的动力学特性.研究发现,在细胞周期过程中,CDK1-Plk1-APC通路信号的周期演化,调控了PRPS1的活性,使得PRPS1的活性呈现出周期演化特性;PRPS1的过表达,会进一步促进三磷酸腺苷(ATP)、IMP和腺苷一磷酸AMP增加,并且,IMP转化为AMP的节奏跟随细胞周期的节律,ADP则会对PRPS1的表达具有一定的抑制作用.通过分析细胞周期调节过程中的时间延迟效应还发现,在时间延迟调控下,CDK1-Plk1-APC信号通路动力学特性的改变,在很大程度上影响ATP、IMP与AMP的动力学特性,进而调控癌细胞的生长增殖.理论结果符合实验,进一步揭示了细胞周期过程中,PRPS1磷酸化诱发癌症的调节机理.

糖原合酶激酶3(GSK3)介导的胰岛素对糖原合酶2(GYS2)的抑制调节

本文基于Hill动力学与Michaelis-Menten方程,建立理论模型研究肝癌(HCC)进展过程的微环境中,糖原合酶激酶3(GSK3)介导的胰岛素对糖原代谢的抑制调节,以及P53蛋白恢复调节糖原代谢异常的作用.分析了胰岛素激活AKT激酶影响GYS2磷酸化/去磷酸化转变的昼夜节律性,以及P53通过抑制AKT,对GYS2磷酸化/去磷酸化转变的昼夜节律性异常的调节恢复特性.研究发现,胰岛素激活并提升AKT的表达水平,经过AKT的催化作用,GSK3的表达被抑制减弱,进而增强了GYS2的磷酸化和失活.在胰岛素浓度较低的情况下,GYS2去磷酸化激活的昼夜节律性会被改变,进而改变了GYS2昼夜节律的合成规律.在较高胰岛素浓度条件下,去磷酸化的GYS2(dGYS2)随时间演变的周期振荡性会被极大地改变,GYS2昼夜节律的合成规律被破坏.改变P53的表达水平,我们发现,P53对较低和较高胰岛素浓度条件下dGYS2异常的昼夜节律演化性,有明显的调节恢复作用.理论结果符合实验,并进一步分析了GSK3介导的胰岛素调节GYS2磷酸化/去磷酸化转变的昼夜节律性的调节机理,以及P53对GYS2磷酸化/去磷酸化转变异常的调节恢复特性,进而揭示了HCC发生发展的一种致癌、抑癌机理,可为设计阻断致癌转变的通路治疗方案提供理论依据.