参与抗癌新药F318体外代谢的大鼠细胞色素P450酶

目的:体外研究大鼠肝微粒体中F318代谢的酶促动力学．及利用选择性细胞色素(CYP)酶抑制剂明确参与F318代谢的CYP亚型。方法:优化F318在大鼠肝微粒体中孵育的条件,并进行酶促动力学研究;探讨CYP酶的选择性抑制剂α-萘磺酮(CYP1A2),磺胺苯吡唑(CYP2C9),噻氯匹定(CYP2C19),查尼丁(CYP2D6),4-甲基吡唑(CYP2E1),酮康唑(CYP3A1)对其代谢的影响及参与其代谢的CYP亚型。结果:F318代谢的酶促动力学参数:最大反应速率(V_(max))为(1．40±0．03)μmol·min^(-1)·mg^(-1),米氏常数(K_m)为(19．36±2．30)μmol·L^(-1)。酮康唑可以显著地抑制F318代谢(抑制效果≈70％),而其他CYP特异性抑制剂对F318的代谢没有明显的影响。结论: CYP3A1主要参与了F318的代谢,CYP1A2,2C19和2D6也起到了部分代谢作用。

黄酮类化合物对细胞色素P450 CYP1A2的抑制作用及其构效关系研究

利用本实验室已建立的体外肝微粒体模型,测定36个黄酮类单体化合物对人细胞色素P450 CYP1A2的抑制活性,并使用三维定量构效关系方法研究化合物的分子结构参数与其抑制活性之间的关系。CoMSIA模型证实黄酮类化合物的结构参数与其CYP1A2抑制活性存在明显的相关性(模型的相关系数R2为0.948),且有良好的预测能力(交叉验证相关系数q2为0.630),同时使用"留五法"证实模型的稳定性和可靠性。结果表明,相对于黄酮,α-萘黄酮的π-π共轭体系更有利于提高化合物的抑制活性。根据获得的模型的三维等势图,在α-萘黄酮基础上,6、3′、4′位引入带正电基团或是疏水基团,同时5位引入带负电基团,能有效改善化合物的CYP1A2抑制活性。

丹参酮Ⅱ_A在大鼠肝微粒体酶中的代谢动力学

目的研究丹参酮ⅡA在大鼠肝微粒体酶中的代谢,以及选择性细胞色素P450(CYP)酶抑制剂对其代谢的影响。方法超速离心法制备大鼠肝微粒体,采用高效液相-质谱联用方法测定孵育液中丹参酮ⅡA原形药物的浓度。研究丹参酮ⅡA的酶促动力学,推导出药物米氏常数(Km)和最大反应速度(Vmax);并计算体外酶对药物的清除率(CLint)。同时观察不同浓度和不同种类的CYP酶特异性抑制剂对丹参酮ⅡA代谢的影响。结果丹参酮ⅡA在大鼠肝微粒体酶中的Vmax为(1.20±0.18)nmol/(min·mg);Km为(4.35±0.67)nmol/mL;CLint为(0.28±0.06)mL/(min·mg)。噻氯匹啶和酮康唑能够显著抑制丹参酮ⅡA的代谢,奎尼丁对丹参酮ⅡA的代谢也有一定的抑制作用,而其他CYP酶抑制剂对丹参酮ⅡA的代谢无明显影响。结论CYP2C19和CYP3A1主要参与了丹参酮ⅡA的代谢,CYP2D6也起到了部分代谢作用;这些CYP酶的抑制剂可能使丹参酮ⅡA的代谢受到抑制,造成药物药效或毒性的增加。

Cocktail探针药物法用于评价细胞色素P450同工酶影响的研究进展

目的综述Cocktail探针药物法用于评价药物对细胞色素P450同工酶影响的方法可行性及研究概况,为此方面的研究工作提供参考。方法查阅、总结和归纳近年来国内外有关文献。结果与结论Cocktail探针药物法已被设计用来证实药物-药物相互作用的体外预测,评估某种药物对细胞色素P450同工酶的诱导和抑制作用,用于表型分析及比较不同个体中酶活性的差异,在药动学研究和临床合理用药方面有重大意义。

抗肿瘤活性物CH330331在大鼠肝微粒体代谢及对药酶影响作用的研究

目的:体外研究大鼠肝微粒体中CH330331代谢的酶促动力学,并利用"Cocktail"探针药物模型,研究CH330331对主要CYP450亚型的体外抑制作用。方法:优化CH330331在大鼠肝微粒体中孵育的条件,并进行酶促动力学研究;探讨体外"Cocktail"探针药物模型的组成,并研究CH330331对CYP450亚型的体外抑制作用。结果:CH330331代谢的酶促动力学参数:最大反应速率(Vmax)为2.08μmol/(min.mgpro-tein),米氏常数(Km)为18.96μmol/L。CH330331对大鼠CYP1A2、CYP2C9和CYP2D6有弱抑制作用,对大鼠CYP2C19、CYP2E1和CYP3A4没有抑制作用。结论:临床使用中CH330331可以增加主要通过CYPCYP1A2,CYP2C9和CYP2D6代谢的药物浓度。

HPLC法测定大鼠血浆中抗肿瘤化合物SYUIQ-5的浓度

目的建立一种灵敏度较高的高效液相色谱法,测定大鼠血浆中抗肿瘤化合物SYUIQ-5的浓度.方法流动相用35 mmol·L^-1磷酸氢二钾缓冲液（pH8.0）-甲醇-三乙胺（30：70：0.05）,血浆样本用乙醚萃取,紫外检测波长为278nm.结果线性范围为30～1 500 μg·L^-1,线性关系良好,最低检测限为20μg·L^-1,日内RSD≤5.2%,日间RSD≤3.8%;提取回收率为72.1%～80.5%（n=5）,相对回收率为96.8%～105.1%.结论本方法灵敏度高,重现性好,精密度和准确性好,适于SYUIQ-5的药代动力学研究.

儿童(妇幼)专科医院静脉用药调配中心运行情况调研

目的:了解国内儿童(妇幼)专科医院静脉用药调配中心(PIVAS)运行现状,为进一步规范PIVAS工作模式提供参考。方法:采用问卷调查的方法,对全国16家儿童(妇幼)专科医院PIVAS负责人进行调查,并对问卷结果进行统计分析。结果:16家PIVAS建设面积80~800 m^(2),人均每日调配量17~200组。12家PIVAS人员构成是药护结合模式,4家是单药师模式。16家PIVAS均开展静脉医嘱审核,其中4家由临床药师审方。PIVAS工作范围包括大部分科室和药物类型,医嘱类型除静脉滴注外,还包括静脉推注、镇痛泵等。仅4家PIVAS配备了自动配药机器人,自动化程度较低。16家PIVAS普遍存在分剂量调配、药品合用、药品结余现象。PIVAS调配费各地区之间差异较大,每组的标准为肠外营养液15.00~90.00元、细胞毒药物8.00~40.00元、抗菌药物0~10.00元、普通药物0~9.00元。结论:儿童(妇幼)专科医院PIVAS工作模式有其特点,但也存在数量少、专业人员短缺、工作负荷大、操作复杂、自动化程度底、调配费低廉等问题,需已运行或拟新建PIVAS医院重点关注。

根据UGT1A4 142T>G基因多态性和丙戊酸血药浓度定量估算我国汉族癫痫儿童体内拉莫三嗪的血药浓度

目的:探讨尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGT)1A4 142T>G基因多态性和丙戊酸(VPA)血药浓度对我国南方汉族癫痫儿童体内拉莫三嗪(LTG)血药浓度的影响,并建立定量估算LTG血药浓度的预测方程。方法:选取2010年1月-2016年9月于广州市妇女儿童医疗中心就诊的南方汉族癫痫患儿72例,均采用LTG+VPA联合治疗。采用液相色谱-串联质谱法和酶放大免疫分析法分别测定患儿体内LTG和VPA的血药浓度,采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应法测定其UGT1A4 142T>G多态性,并考察患儿年龄、性别、VPA血药浓度、UGT1A4 142T>G多态性与LTG标准化血药浓度(CDR)的相关性,并采用多重线性回归分析建立LTG血药浓度的预测方程。结果:患儿年龄、VPA血药浓度与LTG CDR呈正相关(r分别为0.225、0.300,P<0.05);性别对LTG CDR的影响无统计学意义(P>0.05)。共检出UGT1A4 TT、TG、GG基因型各39、29、4例,各基因型频率均符合HardyWeinberg平衡(P>0.05);TT基因型患儿LTG CDR显著低于TG、GG基因型,差异均有统计学意义(P<0.05)。多重线性回归分析结果显示,患儿LTG剂量(x_1)、体质量(x_2)、VPA血药浓度(x_3)、UGT1A4 142T>G多态性(x4)与LTG血药浓度有关(P<0.05);以LTG血药浓度为因变量(c),上述因素为自变量,得回归方程为c=0.794+0.032x_1-0.057x_2+0.010x_3+0.532x_4(R^2=0.616,P<0.05;其中,UGT1A4 TT基因型为0,TG、GG基因型为1),且LTG预测血药浓度和实测血药浓度的相关性良好(r=0.785,P=0.001)。结论:癫痫患儿的LTG剂量、体质量、VPA血药浓度、UGT1A4 142T>G多态性可能与LTG血药浓度有关;本研究建立的预测方程可为我国南方汉族癫痫患儿的精准用药提供参考。

遗传因素与合用丙戊酸的南方癫痫患儿对拉莫三嗪疗效的相关性

目的探讨在合用丙戊酸(VPA)的儿童癫痫患者中,年龄、性别、体重、UGT1A4 142T>G基因多态性等影响因素对拉莫三嗪(LTG)疗效的影响,并明确中国南方癫痫儿童患者LTG的有效血药浓度。方法选取2010年1月至2016年9月在广州市妇女儿童医疗中心神经内科就诊的癫痫患儿72例,均采用LTG+VPA联合治疗。采用液质联用法检测LTG的浓度,采用限制性片段长度多态性聚合酶链式反应法测定UGT1A4 142T>G的基因型。采用卡方检验、非参数检验、Logistic回归分析等探讨各影响因素与LTG疗效的相关性及有效血药浓度。结果合用VPA时,年龄越小、体重越轻,其疗效相对差。男性较女性容易获得较好疗效。UGT1A4 142T>G对LTG疗效无显著影响。合用VPA时,患儿LTG的有效血药浓度为>2μg/m L。结论年龄显著影响LTG的疗效;合用VPA时,南方癫痫患儿LTG的有效血药浓度应>2μg/m L;本研究能为中国南方癫痫儿童的个体化给药提供参考。

临床药师参与1例声门下区马尔尼菲蓝状菌感染患儿的药学监护

目的:探讨临床药师在声门下区马尔尼菲蓝状菌感染患儿个体化治疗中的作用。方法:临床药师参与1例声门下区马尔尼菲蓝状菌感染患儿的治疗过程。根据患儿声门下区感染病原菌种类(马尔尼菲蓝状菌),临床药师建议停用吸入用布地奈德混悬液,改用伊曲康唑口服液2.5 mg/kg,q12 h,口服,并定期监测肝功能、血钾等指标;但因该口服溶液需申请临时采购,故医师暂时予伊曲康唑胶囊2.5 mg/kg,q12 h,口服,临床药师建议伊曲康唑胶囊应餐后服用,故医师将喂奶方式由q4 h更改为持续泵奶;药品采购后,改用伊曲康唑口服液2.5 mg/kg,q12 h,空腹口服,医师根据临床药师建议,将喂奶方式改为q4 h;待药品采购并换用口服液后,临床药师建议空腹口服,并根据伊曲康唑血药浓度监测结果及其目标范围(0.5~1 mg/L),多次建议调整伊曲康唑口服液剂量直至8.3 mg/kg,q12 h;针对治疗期间出现的腹泻,临床药师综合考虑治疗的有效性和重要性后,建议维持原治疗;同时行出院用药教育。结果:医师均采纳临床药师建议。该患儿病情好转,于治疗48 d后带药出院。结论:临床药师参与马尔尼菲蓝状菌感染患儿的治疗过程,及时协助医师调整并完善用药方案,有助于提高患儿用药的有效性和安全性。

LC/MS/MS法测定癫痫患儿血浆中拉莫三嗪的浓度

目的建立一种快速、灵敏地测定癫痫患儿血浆中拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）的LC／MS／MS方法。方法采用高效液相色谱串联质谱电喷雾检测（LC／MS／MS）法，色谱柱为Welch Materials XB—C18柱，流动相甲醇一水（95：5，V／V，含5mmol／L甲酸铵），流速0．3ml／min，柱温40℃，以碱化的醋酸乙酯：二氯甲烷（4：1）为提取剂。提取的样品经电喷雾离子源正离子化后，通过三重四级杆串联质谱仪，采用选择反应监测（SRM）对LTG（m／z256．0→145．0）和内标阿普唑仑（m／z309．3→281．1）进行测定。结果LTG血药浓度在0．05—25μg／ml范围内线性关系良好（r=0．9989），分析方法的最低检测限为5rig／ml，其高、中、低（12．5、1.25、0．125μg／ml）3个浓度的平均提取回收率分别为82．97％、80．68％和83．33％，日内（n=5）、日间（n=15）RSD均〈15％。结论本方法简单快捷、灵敏、准确、莺现性好。可用于癫痫患儿LTG的临床相药浓序精测和药动学研究．

小檗胺对胃癌细胞增殖、凋亡的影响及其分子机制

目的:探讨小檗胺对胃癌细胞(AGS和SGC-7901)增殖、凋亡的影响并探讨其分子机制。方法:利用MTT实验检测胃癌细胞的增殖,利用集落形成实验检测胃癌细胞的生长,流式细胞技术检测胃癌细胞的凋亡率以及细胞周期,Western blot检测凋亡相关蛋白的表达水平。结果:小檗胺(0~64μg/ml)能够剂量依赖性以及时间依赖性的抑制AGS和SGC-7901细胞的增殖(P<0.05)。集落形成实验结果显示小檗胺(32μg/ml)能够抑制AGS和SGC-7901细胞的生长(P<0.05)。流式细胞实验显示,小檗胺(32μg/ml)同时能够促进AGS和SGC-7901细胞的凋亡(P<0.05),增殖G_0/G_1期细胞比例,降低S期细胞比例(P<0.05)。Western blot实验结果显示小檗胺(32μg/ml)能够增加AGS和SGC-7901细胞的cleaved caspase-3,cleaved caspase-9以及Bax的蛋白水平,同时降低Bcl-2的蛋白水平(P<0.05)。结论:小檗胺能够抑制胃癌细胞的增殖,其机制可能与改变细胞周期以及促进细胞凋亡有关。

ELISA法研究聚乙二醇重组人生长激素注射液单次给药人体药代动力学

目的建立ELISA方法研究聚乙二醇重组人生长激素（PEG—rhGH）注射液单次给药人体药代动力学。方法将30名健康受试者随机分成4组（其中两组为自身对照），分别单次皮下注射PEG—rhGH注射液（0．1mg·kg^-1、0．2mg·kg^-1、0．4mg·kg^-1）、注射用重组人生长激素（rhGH）（0．067mg·kg^-1）。ELISA法测定不同时间点PEG—rhGH、rhGH的血药浓度，并计算药代动力学参数。结果PEG—rhGH、rhGH血药浓度分别在0．3125～40．0000ng·ml^-1、0．3125～10．0000ng·ml^-1范围内线性关系良好，最低检测性均为0．3125ng·ml^-1，批间、批内RSD均〈15％。PEG-rhGH（0．1、0．2、0．4mg·kg。）、rhGH（0．067mg·kg^-1）的t1/2分别为：（31．70±4．70）h、（32．19±4．58）h、（30．39±5．93）h、（1．95±0．44）h，Tmax为：（22．20±9．82）h、（29．40±10．75）h、（40．80±8．39）h、（3．20±1．10）h，Cmax：（105．24±45．37）ng·ml^-1、（379．09±109．61）ng·ml^-1、（920．69±293．21）ng·ml^-1、（30．17±3．20）ng·ml^-1，CL／F：（26．97±13．86）ml·kg^-1·h、（9．21±4．05）ml．kg^-1·h、（6．29±2．87）ml·kg^-1·h、（284．26±43．47）ml·kg^-1·h，AUCO→∞：（4657．70±2337．30）ng·ml^-1·h、（25279．58±9407．63）ng·ml^-1·h、（74438．894-29007．81）ng·ml^-1·h、（240．974-39．40）ng·ml^-1·h.结论PEG--rhGH体内过程符合线性动力学特征，与rhGH相比，明显推迟达峰时间、延长半衰期、减慢清除率，具有长效特征。

合并抗癫痫药物对癫痫患儿拉莫三嗪血药浓度的影响

目的：探讨合并抗癫痫药对癫痫患儿拉莫三嗪（LTG）血药浓度的影响。方法：收集癫痫患儿相关血药浓度数据107例，根据LTG单用或合并用药的情况分成4组：单用LTG（T1）、LTG＋丙戊酸钠（VAP）（他）、LTG＋卡马西平（CBZ）（T3）、岍G＋VAP＋CBZ（T4）。LC／MS／MS测定LTG稳态血药浓度，计算浓度剂量比值（C／D），对各组别数据进行分析。结果：LTG单用组的C／D值为0．73±0．16。合用VAP能显著提高LTG的浓度，C／D值为1．26±0．55，合用CBZ则显著降低LTG的浓度，C／D值为0．32±0．21．各组比较差异有统计学意义（P〈0．05）。〈5岁组患儿C／D值低于5～10岁组和〉10岁组，差异无统计学意义（P〉0．05）。性别对LTG的血药浓度没有影响。结论：LTG的血药浓度受合并用药和患儿年龄的影响，临床使用时需要根据具体情况调整剂量，但LTG的治疗药物监测可以不作为常规监测项目。

复方毛冬青颗粒对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶的诱导作用研究

目的研究复方毛冬青颗粒对大鼠细胞色素P450酶的诱导作用。方法复方毛冬青颗粒0.5、2.0、6.0g·kg-1·d-13个剂量组,雄性SD大鼠连续灌胃7d,取肝脏组织,制备肝微粒体,应用"cocktail"方法检测CYP450酶活性的变化。结果复方毛冬青颗粒能明显的诱导大鼠肝脏CYP1A2和CYP2E1的活性,且呈剂量依赖性:0.5、2.0、6.0g·kg-1·d-13个剂量组同空白对照组比,使CYP1A2的活性分别增加了55.9%,93.4%,176.4%,使CYP2E1的活性分别增加了16.1%,60.4%,111.3%,而对其他亚型没有影响。结论丹参酮ⅡA对大鼠CYP1A2和CYP2E1亚型有诱导作用,提示可能导致药物相互作用。

“品管圈”在住院药房高危药品管理中的应用与体会

高危药品（highalert medications，亦译为高警讯药物或高风险药物），最先由美国药物安全使用协会（Institute for Safe Medications Practices，ISMP）提出，即由于使用错误可能对病人造成严重伤害的药物。

依据国际联合委员会标准改进药学服务质量的经验

药师的职责是利用所掌握的药学知识和信息为公众提供健康咨询服务，指导病人合理、安全、有效用药。随着我国医疗卫生体制改革不断深化，药学服务对于促进临床合理用药起着越来越重要的作用。

3318张儿科常用免疫抑制剂处方专项点评

目的:了解广州市妇女儿童医疗中心(以下简称"我院")儿科常用免疫抑制剂的临床使用情况,为儿童患者免疫抑制剂的规范使用提供参考。方法:采用回顾性调查方法,随机抽取2019—2020年我院儿科应用他克莫司、环孢素、吗替麦考酚酯及西罗莫司的处方共3318张。根据相关指南、共识等循证证据,对处方中免疫抑制剂的使用情况进行专项点评。结果:3318张儿科常用免疫抑制剂处方中,有138张处方存在不合理情况,处方不合理率为4.2%;不合理类型主要为联合用药不合理(51张,占不合理处方数的37.0%)、用法与用量不合理(35张,占不合理处方数的25.4%)以及无适应证或超适应证用药(24张,占不合理处方数的17.4%)等。结论:我院仍存在儿童患者免疫抑制剂不合理使用情况。应加强医师、护士及患者环节的用药宣教,重视免疫抑制剂的规范使用和浓度监测,同时持续改进院内处方点评制度,促进临床合理、规范使用免疫抑制剂。

临床药师在儿科呼吸病区的药学实践与思考

2002年，国家卫生部与国家中医药管理局联合发布了《医疗机构药事管理暂行规定》，要求逐步建立临床药师制度，并明确规定了临床药师的工作职责，这在制度上为我国临床药学的学科建设和临床药师的成长奠定了基础。卫生部自2006年1月起也开展了临床药师培训试点工作。我院临床药师采用了“专科定点”的工作模式，直接服务于医生、护士、患儿，有效地推动了临床药学的开展。现将笔者在广州市妇女儿童医疗中心儿童院区呼吸病区一年的药学实践与体会总结报道如下。