二茂铁异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其抗乳腺癌活性研究

目的设计、合成具有抗乳腺癌包括荷尔蒙依赖型(ER+)和非荷尔蒙依赖型(ER-)活性的二茂铁-组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)缀合物。方法将二茂铁取代伏立诺他(SAHA)的一个苯环得到二茂铁-HDACi缀合物,测试这些化合物对HDAC1、6、8的抑制活性,并通过MTT法测试化合物的抗乳腺癌活性。结果合成了9个二茂铁-SAHA缀合物,结构均通过~1H NMR和^(13)C NMR进行了表征。初步的生物活性结果表明,这些二茂铁-HDACi缀合物对HDAC1、6、8均有较强的抑制作用,其中肟酸化合物(5a^5c)对HDAC1、6、8的抑制活性强于羧酸(4a^4c)和噻吩肟酸化合物(6a^6c)。在细胞抑制试验中,大部分二茂铁-HDACi缀合物对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞具有较强的抑制活性,而对前列腺癌PC-3细胞的抑制活性较弱。此外,这些二茂铁-HDACi缀合物对正常VERO细胞没有毒性,而SAHA和他莫昔芬却有毒性。结论本研究为开发具有抗乳腺癌包括荷尔蒙依赖型(ER+)和非荷尔蒙依赖型(ER-)活性的药物提供了参考。

齐墩果酸衍生物与查耳酮的缀合物和α-葡萄糖苷酶的相互作用研究

采用荧光光谱法和分子对接法,研究了两种齐墩果酸衍生物与查耳酮的缀合物对α-葡萄糖苷酶的抑制作用及机理.首先,采用荧光光谱法研究了缀合物和α-葡萄糖苷酶的结合反应,并测定了结合常数及相关的热力学参数;然后使用sybyl 8.0软件研究了缀合物与α-葡萄糖苷酶的分子对接.结果表明:缀合物和α-葡萄糖苷酶的相互作用导致α-葡萄糖苷酶发生内源荧光淬灭,属于静态淬灭机制.缀合物1与α-葡萄糖苷酶在20℃和37℃下结合常数分别为42.91和75.42,结合位点均为0.53;缀合物2与α-葡萄糖苷酶在20℃和37℃下结合常数分别为59.88和92.87,结合位点分别为0.5和0.63.缀合物与α-葡萄糖苷酶的结合中氢键和范德华力起重要作用,缀合物能与α-葡萄糖苷酶活性位点结合,作用力主要依靠缀合物酯羰基上的氧原子与酶结构中氨基酸上的氢所形成氢键.

腈类化合物的新法合成

本文报道腈类化合物的一种新合成方法。以各种醛(2a~2q)为原料,分别与盐酸羟胺反应得到一系列醛肟中间体(3a~3q),然后在叠氮磷酸二苯酯(DPPA)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)作用下,得到一系列腈类化合物(1a~1q)。中间体及产物结构均经过~1H NMR和ESI-MS表征。其中,中间体3i、3l及产物1q结构进一步通过X-单晶衍射确证。并以2-硝基苯甲醛肟(3a)和2-硝基苯腈(1a)的合成为模型,考察反应的主要影响因素。确定产物腈的合成条件为:DPPA用量为n(DPPA)∶n(化合物3a)=1.1∶1,DBU用量为n(DBU)∶n(3a)=1.2∶1,在25℃反应30 min,产物2-硝基苯腈(1a)收率为68.5%。该合成方法工艺简单、反应时间短、产物收率高、底物适用性广、原料廉价易得,为腈类化合物的合成提供了一种高效的新方法。

pH敏感的PLGA包覆Ag_(2)S团簇用于近红外Ⅱ区荧光引导的肝癌手术切除

通过共沉淀法和化学键偶联技术制备出肝癌靶向的pH敏感的装载Ag_(2)S的聚乳酸-羟基乙酸(SP94-PLGA@Ag_(2)S)纳米粒子,将其用于近红外(NIR)Ⅱ区荧光引导的肝癌手术切除。体内外实验结果表明,在酸性条件下(pH 6.5),SP94-PLGA@Ag_(2)S纳米粒子会发生降解,导致Ag_(2)S纳米粒子间距增大,荧光恢复(荧光强度百分比从20%恢复到100%),能够实现肝癌组织与正常组织的精准区分。此外,注射SP94-PLGA@Ag_(2)S纳米粒子后,在近红外Ⅱ区荧光手术导航设备的辅助下,可实现肝癌的有效切除,大大延长了荷瘤小鼠的生存周期(术后60 d生存率由传统手术组的40%提高到了90%),可有效降低术后复发率。

齐墩果酸的结构修饰与生物活性研究进展

齐墩果酸属于五环三萜化合物,广泛分布在多种植物中,并具有多种生物活性.主要对齐墩果酸近15年来的结构修饰及抗糖尿病、抗炎、抗肿瘤作用研究进展进行综述,其中一些齐墩果酸衍生物具有优良的活性.

靶向雌激素受体荧光探针及其生物应用

荧光探针以其高灵敏性和普适性,正成为研究化学、生物、材料科学,以及生物医学等领域相关问题不可或缺的研究工具之一.本文从靶向雌激素受体荧光探针的分类、光学性能、生物活性出发,综述了近年来靶向雌激素受体荧光探针在受体亲和力分析、雌激素受体识别及成像和雌激素信号通路研究等方面的进展,并指出了今后研究的方向和挑战.

积雪草酸的结构修饰与生物活性研究进展

积雪草酸是来自天然植物的乌苏烷型五环三萜,具有多种药理活性,例如抗肿瘤、降糖、抗炎、抗菌等。由于溶解性差、生物利用度低等限制了积雪草酸在临床上的广泛应用。为了克服这些缺点,学者们对其进行了大量的结构修饰与改造,发现了大量结构新颖、活性优良的积雪草酸衍生物。本文综述了积雪草酸近20年来的结构修饰、生物活性、构效关系及作用机制的相关研究进展,以期为积雪草酸类药物开发提供参考。

pH敏感的氧化钽纳米材料的制备及其肿瘤靶向成像与治疗作用研究

目的制备以西妥昔单抗(cetuximab,C225)作为靶分子的pH敏感的氧化钽纳米粒(TaOx-C225nanoparticles,TaOx-C225 NPs),用于肺癌的靶向诊疗。方法以C225作为靶分子连接到TaOx NPs表面,在其表面通过pH敏感的化学键连接功能性分子二氢卟吩e6、化疗药物盐酸阿霉素制得靶向表皮生长因子受体的pH敏感性纳米材料TaOx-C225 NPs,并采用透射电镜、紫外光谱、HPLC对其进行表征和药物释放测试,通过体外细胞试验以及活体成像试验测试TaOx-C225 NPs靶向肿瘤细胞的能力以及荧光成像能力,通过构建动物模型评价TaOx-C225 NPs光动力和化疗联合杀伤肿瘤细胞的能力。结果体外成像结果表明,TaOx-C225 NPs能够被肿瘤细胞HCC827特异性摄取;在体内成像中,TaOx-C225 NPs能够特异性地汇集在表皮生长因子受体高表达的HCC827肿瘤组织中,并具有较好的肿瘤与背景的对比度。体内肿瘤治疗研究表明,TaOx-C225 NPs联合氙灯对肿瘤具有明显的抑制效果。此外,TaOx-C225 NPs对健康组织无明显毒性。结论利用靶向分子探针技术以及荧光成像技术实现了肿瘤的精准诊断,并通过光动力治疗与化疗的结合克服肿瘤耐药性,实现肺癌的精确杀伤。TaOx-C225 NPs对未来肿瘤的诊断和局部治疗具有一定的借鉴意义。

基于E3泛素连接酶小分子配体的靶向蛋白降解嵌合体的研究进展

蛋白降解嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)是一类具有募集靶蛋白并诱导其泛素化降解的双功能分子。相较于传统小分子抑制剂,PROTACs这种直接降解目标蛋白的作用模式具有高选择性,高效性,更重要的是该技术可以靶向不可成药蛋白,解决小分子药物耐药性问题等优势。E3泛素连接酶参与泛素蛋白酶体系统降解途径,决定PROTACs分子靶向E3泛素连接酶部分的特异性识别,庞大的E3家族对PROTACs技术的发展至关重要。第二代小分子类PROTACs相较于第一代多肽类PROTACs分子具有良好的跨膜性,稳定性及成药性。本文主要基于E3泛素连接酶小分子配体设计的PRO-TACs分子的作用机制、最新研究成果、以及目前存在的问题进行论述。