冠状动脉扩张症相关临床常规血清指标研究进展

冠状动脉(冠脉)扩张症(CAE)定义为冠状动脉直径达到邻近正常冠脉节段至少1.5倍以上^[1],通常是指较长节段的或弥漫性病变。而冠状动脉瘤的扩张范围则相对局限,且直径可达2倍及以上。基于最新冠脉扩张症病理生理研究机制,学者们发现临床中的一些血清学指标可能与冠脉扩张症具有一定关联,并逐渐成为目前研究的热点。本文针对这一方面对现有的文章进行汇总并深入探讨。

肾脏疾病药物创新研发进展及思考

目的 探讨肾脏疾病药物创新研发特点、进展及关键技术考虑。方法 调研国内外药品监管机构监管进展及相关文献,梳理近10年国内外肾脏疾病药物上市及在研药物情况,分析研发特点及关键技术难点,并提出建议。结果与结论 2013年至今,中国及欧美批准肾脏疾病新药10个,近5年该领域新药临床试验申报量持续增长,尤以慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)、免疫球蛋白A(IgA)肾病适应证申报居多。为更好地促进该领域药物创新研发,需关注以下方面:(1)进一步加强疾病发病机制等基础研究工作,助力筛选并开发新机制、新靶点,具有特异性治疗作用的新药,以期有效延缓乃至逆转疾病进展;(2)建议以患者需求为出发点,开发科学合理的临床结局评估工具,更好地评价患者获益;(3)肾脏疾病病因复杂,可考虑结合疾病流行病学及自然病史特征、药物特点及研究目的,选择具有代表性的患者人群;(4)肾脏疾病早期控制至关重要,但该病进展缓慢,临床终点的考察往往需要长达几年或更长的研发周期和较大的样本量,因此,探索、开发并验证替代指标具有较大的临床意义,但需审慎选择,必要时与监管机构沟通;(5)充分的安全性研究是获益-风险综合权衡的重要支持。

延缓慢性肾脏病进展药物临床试验的关键设计考虑

目的 探讨延缓慢性肾脏病进展药物的临床试验设计的关键技术。方法 通过系统调研国内外文献,结合疾病特点、药物研发和审评实践,对延缓慢性肾脏病进展的药物临床试验关键要素的设计提出技术建议。结果与结论临床试验总体设计建议采用随机、双盲、安慰剂/标准治疗为对照的设计。研究人群应能反映预期试验目标的广泛的人群,入选标准及疗效评价需同时考虑病因、分期、疾病进展风险因素及合并治疗等方面。主要疗效终点推荐临床终点事件的复合终点,早期或进展缓慢的慢性肾脏病可选择肾小球滤过率平均变化率作为主要疗效终点。安全性评价指标除遵循一般共性标准外,需关注并识别与研究药物有关的安全性问题,并与自然病程进展有关的安全性信号加以鉴别,另外还应对原基础疾病设定相应的安全性评价指标。

肾脏病治疗药物疗效评价指标的思考

目的 探讨肾脏病治疗药物疗效评价指标设计的技术考虑。方法 基于疾病特点、药物研发和审评的实践经验,对肾脏病治疗药物疗效评价指标的设计提出技术建议。结果与结论肾衰竭、心血管死亡等临床结局终点是肾脏病治疗药物疗效评价的金标准。基于临床迫切需求和肾脏病进展缓慢的特点,探索中间指标/替代指标的选择和应用具有较大临床价值。一些证据显示,估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)斜率的改善能一定程度上预测治疗对慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)进展的临床获益,故可考虑作为早期或进展缓慢的CKD患者药物临床试验的替代指标。尿蛋白水平升高及其持续时间与狼疮肾炎、膜性肾病、IgA肾病的肾功能丧失之间的相关性较为明显,可提示其具有预测肾脏结局的潜力,但仍需更多研究证据支持。综上,疗效评价指标的选择应基于临床试验目、目标人群特征、药物作用机制及作用效应强度进行科学设计,审慎选择替代指标。

狼疮肾炎治疗药物临床试验设计的一般技术考虑

目的 探讨狼疮肾炎治疗药物临床试验设计的一般技术考虑。方法 通过调研国内外相关技术标准、梳理总结已上市新药研发经验,基于疾病特点、治疗需求并结合审评实践,从技术审评角度探讨狼疮肾炎药物临床试验总体设计、入选人群标准、疗效指标及安全性评价等,提出技术考虑要点。结果与结论研究设计推荐采用多中心、随机、双盲、平行对照设计,一般在标准治疗的基础上进行研究。入选人群在随机分组前6个月内进行肾活检更能够代表基线特征。疗效评价指标设计方面,单一指标不足以充分反映药物的有效性,通常采用复合指标进行评估,推荐使用完全肾脏缓解率作为主要疗效评价指标。完全肾脏缓解的标准应能代表肾功能有临床意义的显著改善。次要疗效指标的设计应基于狼疮肾炎的临床治疗目标多维度考虑,包括评估减少糖皮质激素和/或免疫抑制剂的用药剂量、长期肾脏结局(进展为终末期肾病)以及系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)表现和SLE总体活动性等。安全性方面应特别监测感染、心血管事件和恶性肿瘤的风险以及新药对肾功能的潜在影响。

生物类似药说明书撰写的技术思考

目的探讨生物类似药说明书撰写的技术考虑。方法调研国内外已发布的生物类似药说明书管理和技术要求,对比不同国家在监管方面考虑的异同,通过分析生物类似药本身的研发特点,并结合我国现有的说明书法律框架,形成生物类似药说明书撰写的技术考虑。结果与结论生物类似药通过证明其与参照药具有相似性而支持其上市,因此,生物类似药说明书有效性和安全性信息应主要按照参照药说明书进行撰写。同时,考虑到生物大分子及适应症外推等因素的复杂性,在说明书中标明其为生物类似药、使用商品名加以区分、结合自身研究情况简述其药代、药效和临床比对试验设计和主要研究结果等,将有助于为生物类似药上市后风险控制、安全性监测及临床医生和患者合理用药等提供科学依据。

临床试验暂停的监管机制和审评思考

随着国际多中心临床试验的广泛开展,临床试验暂停这种现象在我国新药审评中逐渐上升为临床试验审评审批程序中的重要一环。结合新药审评中临床试验暂停的实际经验,本文梳理了临床试验暂停和临床试验终止的相关概念,各阶段的可能原因及分类,又回顾了FDA所开展的相关监管机制,从对不良事件严重程度的判断、安全性风险是否可控以及动物研究相对于人体的适用性3个方面提出了针对新药审评中存在临床试验暂停风险品种的体会和思考。

生物类似药质量相似性评价和技术要求

目的探讨生物类似药质量相似性评价和技术要求。方法调研国内外生物类似药质量相似性研究和评价相关技术指南,结合生物类似药的研发特点和审评实践,形成生物类似药质量相似性评价和技术要求的基本考虑。结果与结论质量相似性研究是生物类似药整体相似性评价和适应症外推的基础,其药学开发应围绕参照药的目标产品质量概况进行研究和设计。本研究详细阐述生物类似药药学研究的技术要求,包括参照药和候选药的选择、关键质量属性的认知和评估、药学研究和评价要素等,并侧重对生物类似药质量相似性研究和评价的科学考量展开详细讨论,包括质量属性风险评估、质量相似性评价方法和标准、质量相似性研究结果评估以及支持生物类似药整体相似性和适应症外推的物质基础评价等,为生物类似药质量相似性评价提供细化和规范的指导建议,供工业界、研发者及监管机构参考。

阿达木单抗生物类似药相似性评价和适应症外推的药学考量

目的 以阿达木单抗为案例,探讨生物类似药质量相似性评价和适应症外推的药学考量,以期为工业界和监管机构研究和评价提供参考。方法 通过调研国内外已获批阿达木单抗生物类似药申报情况,结合研发和审评实践,对阿达木单抗质量属性风险分级及相似性评价方法进行简要介绍,着重讨论药学相似性评价要素的内容和基本考量,并阐述适应症外推的药学考虑。结果与结论阿达木单抗质量相似性研究是其整体相似性评价的基础,也是适应症外推的前提;针对药学比对研究中所观察到的候选药和参照药之间的质量差异,应考虑产品质量属性之间的关联性,并结合非临床和/或临床证据科学论证质量差异是否具有临床意义。

生物类似药相似性评价及临床试验设计的关键技术考虑

目的探讨生物类似药相似性评价及临床试验设计的关键技术考虑。方法通过梳理近年来国内外生物类似药临床研发情况,调研国内外生物类似药相关技术指南进展和核心内容,基于研发和审评的实践经验,形成相关技术考虑。结果与结论生物类似药相似性评价应基于药学、非临床、临床的相似性比对研究结果进行整体相似性评价。对于药学及非临床对比研究中存在的不确定性,应针对性开展临床比对试验。临床试验设计应重点关注研究人群选择、给药途径和剂量、有效性终点、评价时间点、研究周期等一系列关键要素,以建立敏感模型,进而充分评估临床相似性并支持适应症的科学外推。