零期临床助力中国原创药研发新范式迭代

新药研发是一项耗时长且风险高的系统工程,需要投入大量资源。由于药物的安全性很难预料,药物开发失败花费的75%左右都在早期临床阶段。零期临床研究主要通过“微剂量”研究快速获得人体药代动力学及药效学等重要信息,为后期的药物临床试验节约资源,提高成功率。但在我国零期临床研究尚处于起步阶段,没有相应的法规和指导原则,缺乏合理的研究设计和专业的研究人员。本文就创新药物零期临床研究的内涵、目前存在的问题及解决策略与如何在中国有效开展零期临床等作一概述,以期为我国的原创药研发提供新范式参考。

乳腺专用PET在乳腺癌中的临床应用进展

乳腺癌是目前世界范围内发病率最高的肿瘤,早发现、早诊断对于乳腺癌患者的治疗及预后具有重要意义。乳腺专用PET(dedicated breast PET,dbPET)是一种新兴的分子成像设备,在临床实践中用于乳腺癌的检测和肿瘤生物学的评估,具有比传统影像学手段更高的空间分辨率,可以识别乳房内放射性示踪剂摄取的详细形态学模式。鉴于国内外对dbPET的综合性分析较少,文章从dbPET在乳腺癌的筛查、诊断、摄取模式、新辅助化疗后评估及PET显像剂等方面的应用进行综述。

MRI定量技术在前列腺癌中的研究进展

多参数磁共振(multiple parameter MRI,mpMRI)是目前前列腺癌无创性检出、定位和分期的首选影像学方法。然而,mpMRI图像解读基于阅片者的经验和主观判断,往往会造成诊断偏差。MRI定量技术能够对前列腺病灶的病理生理学特性进行更加客观、精准地分析,传统的定量技术包括扩散张量成像、扩散峰度成像、体内非相干运动成像及T2 mapping等,但它们各自的局限性使之不能广泛应用于临床。合成磁共振序列是一种新型定量扫描方法,单次扫描后可获得多组基于组织病理生理特性的绝对测量值,具有高效率和高容错率,在前列腺癌的诊断中有良好的临床前景。本文对传统及新型MRI定量扫描方法在前列腺癌中的临床应用展开综述。

影像组学在前列腺癌中的研究进展

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是全世界第二大常见的男性恶性肿瘤,对其早期筛查、辅助诊断、风险分层、治疗指导和疗效评估需要更加全面和一体化的方法。影像组学是一种以定量方式高通量提取和分析图像特征的技术,目前已有大量研究表明它对PCa的无创诊断、侵袭性评估、疗效及预后评估均有重要的临床价值。随着当今成像方式的快速进步和人工智能技术的迅速发展,影像组学技术拥有巨大潜力。文章回顾了基于多参数磁共振成像、正电子发射计算机断层扫描、计算机断层扫描、超声等不同成像方式的影像组学在PCa中的现有研究,探讨其在未来应用中的潜力。

超声血流定量参数结合BRAF对桥本甲状腺炎合并甲状腺癌的诊断价值

目的分析超声血流定量参数结合鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B(BRAF)基因突变检测对桥本甲状腺炎(HT)合并甲状腺癌的诊断价值。方法以2020年6月至2022年6月于南京医科大学附属逸夫医院就诊的HT合并甲状腺结节患者86例为研究对象,依据病理检查结果,将合并甲状腺癌的患者为恶性组(n=26),将合并甲状腺良性结节患者为良性组(n=60)。恶性组患者中依据淋巴结转移情况分为转移组(n=10)和未转移组(n=16)。所有研究对象均接受彩色多普勒超声检查及BRAF基因突变检测,对比良、恶性组患者搏动指数(PI)、阻力指数(RI)、血流频谱收缩期峰值速度(S)、舒张末期血流速度(D)、收缩期峰值速度与舒张末期血流速度比值(S/D)、BRAF基因突变情况;对比转移组与未转移组患者彩色多普勒血流显像(CDFI)血流检出率、2~3级血流信号检出率及BRAF基因突变情况,以受试者工作特征(ROC)曲线评价上述血流参数与BRAF基因突变对HT合并甲状腺癌的诊断价值,并评估上述指标及BRAF基因突变对甲状腺癌淋巴结转移的诊断价值。结果恶性组患者的PI、RI、S、D、S/D及BRAF基因突变阳性率高于良性组(P<0.05);转移组患者的CDFI血流检出率、2~3级血流信号检出率及BRAF基因突变阳性率高于未转移组(P<0.05)。ROC曲线分析结果显示,RI、PI、S、D、S/D及BRAF基因突变联合评估HT合并甲状腺癌的曲线下面积(AUC)为0.951,敏感度为88.46%,特异度为93.33%,联合评估效能优于各指标单独评估;同时CDFI血流检出率、2~3级血流信号检出率及BRAF基因突变联合评估甲状腺癌淋巴结转移的AUC为0.938,联合评估效能优于各指标单独评估。结论超声血流定量参数结合BRAF基因突变对HT合并甲状腺癌及淋巴结转移均具有一定的评估价值,且各指标联合评估效能更佳。

SPECT和PET评估冬眠心肌联合心脏磁共振成像测定左心室室壁厚度对缺血性心肌病患者预后的预测价值

目的:探讨门控^(99)Tc^(m)-甲氧基异丁基异腈(MIBI)单光子发射计算机断层成像(SPECT)和^(18)F-脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层成像(PET)评估冬眠心肌联合心脏磁共振成像(CMR)测定左心室室壁厚度对缺血性心肌病患者预后的预测价值。方法:回顾性纳入2017年1月至2020年8月于首都医科大学附属北京安贞医院在2周内行门控SPECT、门控PET和CMR检查且诊断为缺血性心肌病的患者75例。图像分析采用17节段法和5分法来评估心肌对显像剂的摄取情况(0分为正常,1分为轻度减低,2分为中度减低,3分为重度减低,4分为缺损),分别获得心肌灌注和心肌代谢异常的总积分,计算二者差值,灌注异常分-代谢异常分≥1分,即心肌灌注-代谢“不匹配”,定义为冬眠心肌。CMR测定的左心室舒张末期室壁厚度<4 mm的心肌节段定义为极薄心肌。根据冬眠心肌范围(冬眠心肌节段占左心室面积的百分比)和极薄心肌节段数,将患者分为四组:A组(冬眠心肌范围≤10%、极薄心肌节段数<2个)、B组(冬眠心肌范围≤10%、极薄心肌节段数≥2个)、C组(冬眠心肌范围>10%、极薄心肌节段数<2个)、D组(冬眠心肌范围>10%、极薄心肌节段数≥2个)。随访终点为全因死亡。采用Cox单因素和多因素模型分析全因死亡的独立危险因素,通过Kaplan-Meier法获得生存曲线,用log-rank检验比较生存率差异。结果:75例患者的平均年龄为(57±10)岁,男性69例(92.0%)。根据冬眠心肌范围和极薄心肌节段数区分,A组、B组、C组、D组分别有13例(17.3%)、14例(18.7%)、21例(28.0%)、27例(36.0%)。中位随访31.0(22.9,37.1)个月,11例(14.7%)患者死亡,A组、B组、C组、D组的累积生存率分别为(100±0)%、(100±0)%、(84.0±8.6)%、(63.5±12.2)%,组间差异有统计学意义(log-rankχ^(2)=9.788,P=0.02)。多因素Cox回归分析显示,冬眠心肌范围联合极薄心肌节段数是预测全因死亡的独立危险因素(HR=3.578,95%CI:1.236~10.356,P=0.019)。结论:SPECT和PET评估冬眠心肌联合CMR测定左心室室壁厚度可改善对缺血性心肌病患者的危险分层。

PET/MR在心脏疾病中的临床应用进展

PET/MR结合了PET分子成像及MR多参数成像的特点,为心脏疾病的研究提供了一个全面而深入的视角。PET/MR不仅能在分子层面揭示心脏疾病的病理过程,还能在组织学水平上提供详细的解剖和功能信息。就PET/MR在缺血性心脏病、心肌炎性疾病、心肌淀粉样变及心脏肿瘤等心脏疾病中的临床应用进行综述。

PET/CT在食管癌中的应用进展

食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤,多数患者发现时已处于疾病中晚期。对食管癌的早期诊断、疗效评估是优化治疗策略及改善预后的关键。正电子发射型计算机断层显像/计算机体层成像(positron emission computed tomography/computed tomography,PET/CT)是一种集分子显像功能与解剖结构成像于一体的影像学检查方法,在肿瘤的诊疗过程中显示出重要价值。本文主要探讨PET/CT在食管癌诊断分期、疗效评估、预后预测及放疗计划制定等方面的应用及进展。

PET/MR成像在帕金森病中的应用

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一个发病机制复杂、临床表现多变的神经系统退行性疾病,目前该病的早期诊断、发病机制的研究等仍存在不少挑战。近年来,正电子发射断层扫描-磁共振(positron emission tomography-magnetic resonance,PET/MR)逐渐发展,它能够将不同生理和代谢信息数据在时间和空间上进行精确配准,真正实现多模态成像,从而为PD从分子水平到临床的研究提供更加丰富的影像学依据。

基线^(18)F-FDG PET/CT代谢参数在ENKTL中的预后价值

目的:探讨结外NK/T细胞淋巴瘤(extranodal natural killer/T-cell lymphoma,ENKTL)患者基线^(18)F-脱氧葡萄糖(^(18)Ffluorodeoxy glucose,^(18)F-FDG)正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)代谢参数的预后价值。方法:回顾性分析83例初诊ENKTL患者治疗前的临床及PET/CT资料。以最大标准摄取值(maximum standardized uptake value,SUVmax)的41%作为阈值,获得全身病灶的SUVmax、肿瘤代谢总体积(total metabolic tumor volume,TMTV)和糖酵解总量(totallesion glycolysis,TLG)。Kaplan-Meier曲线和Log-rank检验用于生存分析,多因素分析使用Cox比例风险回归。结果:中位随访21.6(8.9,38.3)个月,其中37(44.6%)例患者进展,32(38.6%)例死亡。受试者工作特征(receiver-operating characteristic,ROC)曲线获得SUVmax、TMTV、TLG预测预后的最佳临界值分别为16.7、64.9 cm^(3)和490.4。单因素分析显示高SUVmax、TMTV、TLG与较差的无进展生存(progression-free survival,PFS)率和总生存(overall survival,OS)率有关。多因素分析表明TMTV、TLG和NK细胞淋巴瘤预后指数(prognostic index of natural killer lymphoma,PINK)是影响PFS(HR 5.411,P=0.001;HR 7.905,P<0.001;HR 2.858,P=0.011)与OS(HR 6.137,P=0.002;HR 8.014,P<0.001;HR 2.666,P=0.023)的独立危险因素,治疗模式和β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)分别为PFS和OS的独立预后因素(HR 2.323,P=0.021;HR 2.627,P=0.021)。TMTV与PINK评分结合可以优化预后分层。结论:ENKTL患者基线高SUVmax、TMTV、TLG可以预测不良预后,TMTV、TLG和PINK评分为PFS和OS的独立预测因子。此外,TMTV和PINK联合可以更好地对患者进行风险分层。

PET显像新技术在子宫恶性肿瘤中的进展

子宫恶性肿瘤主要有宫颈癌与子宫内膜癌,分别位列中国女性恶性肿瘤发病率的第2、3位,其死亡率逐年递增,发病人群也趋于年轻化。为实现个体化精准治疗需对子宫病灶进行准确分期和疗效评估。子宫恶性肿瘤正电子发射断层扫描(positron emission tomography,PET)显像(包括葡萄糖代谢、细胞增殖、雌激素受体、生长抑素受体、肿瘤乏氧和成纤维细胞激活蛋白抑制剂显像等)在肿瘤分期、监测靶向治疗反应及早期识别放化疗耐药等方面具有显著优势,已成为宫颈癌及子宫内膜癌诊疗研究的热点方向。

颈部CTA图像后处理的临床应用

目的:比较颈部CTA图像后处理方法的优缺点。方法:25例病人,经四排螺旋CT扫描后得到50支颈动脉和椎动脉,分别用3mm、5mm和15mm薄层MIP和SSD方法进行重建。结果:1侧椎动脉闭塞,1侧椎动脉全程较细,32支颈总动脉或颈内、外动脉有斑块,1支颈动脉2级狭窄、11支颈动脉1级狭窄。结论:颈部CTA可以准确地评估颈部动脉粥样硬化,层厚为15mm的薄层MIP可以几乎显示颈总动脉及其分支的全程,显示椎动脉需用3mm的薄层MIP,SSD不能鉴别钙化斑块和增强后的动脉,评估颈动脉需结合重建后的图像和原始的轴位图像。

微创介入法观察家兔急性肺损伤模型的血流动力学变化

目的 :建立油酸家兔急性肺损伤的模型 ,并用介入这种微创的方法来检测从外周静脉注入不同剂量油酸后家兔血流动力学的变化。方法 :分别从对照组和油酸组家兔的外周静脉注入等量的生理盐水和油酸 ,分 4次注射 ,剂量分别为 0 .0 6、0 .0 4、0 .0 4、0 .0 4ml/ kg,记录每次注射后 5、10、15 min时肺动脉压、主动脉压和心率的数值。结果 :随着油酸剂量的增加 ,心率变慢 ,主动脉压降低 ,肺动脉压先升高后降低。结论 :油酸的剂量在 0 .0 6 m l/ kg或 0 .10 ml/ kg时 。

对比剂到达腹主动脉的峰值时间与影响因素

目的探讨对比剂到达腹主动脉的峰值时间(peakoftime,Pt)与影响因素的关系。方法本组110例患者,以速率为2.5ml/s注射欧乃派克300mgI/ml20ml后12s采用testbolus技术在腹腔干水平同层动态扫描腹主动脉,dynamicevalu-ation软件获得对比剂在腹主动脉的Pt,采用单因素回归分析和多因素逐步回归分析法研究患者的性别(gender,G)、年龄(age,A)、身高(height,H)、体重(weight,W)、心率(heartrate,Hr)、血压(bloodpressure,Bp)、注射位点(injectionsite,S)、是否有心脏病(heartdisease,Hd)、糖尿病(diabetesmellitus,DM)、或化疗史(historyofchemotherapy,Ch)对Pt是否有影响及影响程度。结果本组中对比剂的Pt,在女性平均比男性短;随A的增加而逐渐延长;随Hr和平均动脉压(meanarterialbloodpressure,Mabp)的升高而逐渐缩短;S在手背静脉比在肘部静脉长;其不受H、W、是否有轻微DM或Ch的影响。参考公式对比剂的Pt(s)=28.0760+A×0.0789+G×2.1630-Hr×0.1086-S×2.4206-Mabp×0.0468(G,S的量化方法见正文)。结论可根据患者的G、A、Hr、Mabp和S来适当调控患者CT增强时注射对比剂后的延迟扫描时间。

双源CT冠脉成像评估冠脉狭窄不准确的原因分析

目的:分析双源CT冠脉成像(DSCT-CA)评估冠脉狭窄程度的准确性并探讨不准确的主要原因。方法:94个均进行了DSCT-CA和常规冠脉造影(CCA)检查的病例进行对比,将血管狭窄程度分为轻度(<50%),中度(大于等于50%而小于70%)和重度(≥70%)三个组别。以CCA为金标准分析DSCT-CA诊断动脉狭窄的准确性。结果:94个病例共1072个节段进行了对照分析,DSCT-CA诊断准确性为94.3%,不准确的节段共有61个,主要原因有严重钙化斑块、错层伪影、静脉污染、非钙化斑块漏诊及测量位置选择不当等。结论:准确识别DSCT-CA中的各种伪影,掌握影响DSCT-CA图像质量的各种因素,有助于提高DSCT-CA评估冠脉狭窄程度的准确性。

汉语纯失读症患者的评价与初步分析

目的:从语言、认知、影像学角度对1例纯失读症患者进行分析。方法:利用汉语版的西方失语症成套测验和波士顿诊断性失语症检查法、综合功能评定法(CFE)、其他认知能力评定法以及CT、MRI、SPECT等对纯失读症患者进行分析。结果:该纯失读症患者朗读、阅读理解、计算功能部分受损,抄写功能轻度受损。影像学提示左枕及左侧脑室后角旁损害。结论:左枕叶损害不伴胼胝体压部同时受损同样可导致纯失读症,症状和以往报道相似。

^(18)F-FDG PET/CT评估帕金森综合征脑葡萄糖代谢并鉴别其类型

目的观察^(18)F-FDG PET/CT评估帕金森综合征脑葡萄糖代谢并鉴别其类型的价值。方法回顾性分析93例帕金森综合征患者脑PET/CT代谢显像,包括帕金森病(PD)20例、多系统萎缩(MSA)20例[MSA小脑型(MSA-C)14例和MSA帕金森型(MSA-P)6例]、进行性核上性麻痹(PSP)20例、皮质基底节变性(CBD)13例及路易体痴呆(DLB)20例;以视觉法和Neuro-Q定量法评估脑代谢,分析各型疾病脑代谢特点,评价其鉴别诊断价值。结果视觉法与Neuro-Q定量法评估代谢异常脑区的一致性高(Kappa=0.75,P<0.01)。Neuro-Q定量分析显示,PD特征性表现包括壳核、丘脑、中脑、脑桥及小脑代谢增高,额叶外侧及顶叶代谢减低。MSA-C以脑桥及小脑代谢减低为主;MSA-P以壳核、脑桥及小脑代谢减低为主;PSP以额叶内侧、额叶外侧、尾状核头、丘脑及中脑代谢减低为主;CBD以额叶内侧、额叶外侧、顶叶、壳核、尾状核头及丘脑代谢减低为主;DLB则表现为枕叶、顶叶葡萄糖代谢减低,壳核、脑桥及小脑代谢增高,而后扣带回代谢无明显变化。结论^(18)F-FDG PET/CT可较好地评估帕金森综合征脑葡萄糖代谢,并有助于鉴别其类型。

多层螺旋CT在肺静脉异位引流诊断中的临床应用

目的:探讨多层螺旋CT血管造影(multislice CT angiography,MSCTA)及图像后处理在肺静脉异位引流诊断中的临床应用价值。方法:对2007年6月～2009年6月采用MSCTA诊断的14例先天性肺静脉异位引流病例进行回顾性分析。所有病例均行MSCTA,随后在工作站进行分析,用最大密度投影(maximum intensity projection,MIP)、多平面重组(multiplanar reconstruction,MPR)和容积再现(volume rendering,VR)等方法,观察异位引流肺静脉的位置、形态及所流入的心腔与其合并的心脏畸形。结果:14例中完全型肺静脉异位引流8例(其中心上型7例,混合型1例);部分型肺静脉异位引流6例(其中心上型2例,心内型3例,心下型1例)。结论:MSCTA在肺静脉异位引流临床诊断中具有重要作用,是肺静脉异位引流有效的、无创的检查方法。

MSCTA观察肾动脉起源、形态及变异

目的采用MSCTA观察肾动脉起源、形态及变异情况。方法回顾性分析MSCTA检查未见异常的308例患者的影像学资料,观察肾动脉开口位置、两侧肾动脉开口高度差、肾动脉开口距腹主动脉分叉的距离、肾动脉与腹主动脉夹角(α夹角)、肾动脉形态及肾动脉变异情况。结果 97.73%(301/308)肾动脉开口位于L1椎体上1/3至L2椎体下1/3;48.70%(150/308)右肾动脉开口高于左肾动脉,42.53%(131/308)右肾动脉开口与左肾动脉开口持平,8.77%(27/308)右肾动脉开口低于左肾动脉开口。左侧肾动脉开口与腹主动脉分叉的距离[(9.79±1.11)cm]小于右侧[(10.23±1.09)cm,P<0.001]。左侧α夹角[(63.74±13.24)°]大于右侧α夹角[(52.54±13.82)°,P<0.001]。肾动脉形态以下斜型最常见,左、右侧分别占35.71%(110/308)和52.60%(162/308)。以研究对象为单位,肾副动脉及过早分支发生率分别为36.04%(111/308)和34.42%(106/308);以肾脏为单位则分别为20.78%(128/616)和20.29%(125/616)。结论肾动脉起源及走行具有一定规律;MSCTA可为肾脏相关手术,尤其是肾动脉介入治疗提供解剖学参考。

多排螺旋CT血管成像容积再现显示腹腔干及其分支变异的研究

目的:探讨多排螺旋CT血管成像对于腹腔干及其分支变异的显示方法及其准确性。方法:回顾性分析2008年1月～9月行上腹部CTA成像患者180例,采用多平面重建、最大密度投影、容积再现显示腹腔干及其分支起源、走行;记录各种重建方法显示腹腔干及其分支的解剖变异情况。结果:所有患者的腹腔干及其分支血管显示均满意;其中13例患者有腹腔干及其分支血管的变异。容积再现显示全部13例患者的解剖变异,最大密度投影显示8例,曲面重建未能显示任何变异情况。结论:CT血管成像可以清晰地显示腹腔干及其分支变异;在显示变异血管方面,容积再现优于其他后处理方法。