新型2,4,6-三取代嘧啶类抗肿瘤化合物的合成及其抗肿瘤细胞增殖活性

本研究基于已上市药物奥希替尼的结构特点和最新的构效关系研究,设计合成了10个未见报道的新型2,4,6-三取代嘧啶类抗肿瘤化合物(TM 1~10)。选取人结肠癌细胞(HT29)、肺癌细胞(A549)、乳腺癌细胞(MCF7)、头颈部鳞癌细胞(HN5)4种肿瘤细胞进行肿瘤细胞毒性试验。结果显示,除化合物TM 2外,其余化合物均对4种肿瘤细胞具有良好的抑制作用,其中化合物TM 10活性最佳,对4种肿瘤细胞的IC50值均小于奥希替尼(其中,对肺癌细胞的IC50值为0.86μmol/L),为后续研究其作用机理及设计合成更高效的抗肿瘤药物提供思路。

沙库巴曲有关物质的合成

制备了沙库巴曲4种有关物质:(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙酯(有关物质A)、4-[[(2R,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基]氨基]-4-氧代丁酸(有关物质B)、(3R,5S)-5-([1,1'-联苯]-4-甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(有关物质C)及4-[[(2S,4S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基]氨基]-4-氧代丁酸(有关物质D),并对其结构进行质谱和核磁鉴定。

多尼培南一水合物合成工艺改进

(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨基磺酰胺甲基)-4-乙酰硫基吡咯烷(2)经硫酸脱除叔丁氧羰基保护后,与1β-甲基碳青霉烯双环母核(MAP)经缩合反应得(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-1-对硝基苄氧羰基-5-(氨基磺酰胺甲基)-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(5), 5 再经催化氢化脱保护得多尼培南一水合物(1),总收率77%,纯度99.7%。最后一步中,本研究用乙酸乙酯-水代替 THF-水作溶剂,避免了氯化镁的使用,解决了后处理抽滤难和成品灼残超标的问题;用钯炭代替雷尼镍和锌粉作催化剂,钯炭过滤后可循环套用,降低生产成本,且反应时间由6 h 缩短为3 h。优化后的工艺反应条件更温和,操作简捷,更适合工业化生产。

坦西莫司的合成工艺优化

本研究对坦西莫司的合成工艺进行改进。以西罗莫司(2)为原料,采用"一锅法"先用三甲基氯硅烷保护西罗莫司31-和42-位的羟基,再经选择性水解得西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚(4)。通过TLC严密监测反应进程,避免了过度水解的发生;同时增加对化合物4的分离纯化操作,进一步将2的残留降至0.15%以下,避免其参与后续反应影响终产物品质。化合物4与2,4,6-三氯苯甲酰基2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-酸酐反应得2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚-42-酯(5)。5再经水解脱保护得目标化合物。本步反应中,5直接在2 mol/L硫酸的作用下,一步水解掉2个保护基团,减少反应步骤的同时,收率也提高至94%。改进后的工艺终产物纯度由98%提高至99%,总收率由60%提高至84.3%(以2计)。本工艺已经公斤级中试生产验证,工艺参数及收率稳定。

克拉屈滨的合成工艺优化

本研究改进了一种治疗多发性硬化的药物克拉屈滨(1)的合成工艺。以D-2-脱氧-核糖(2)为原料,经甲基化、羟基保护和氯代反应得到1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α-D-呋喃核糖苷(5)。在相转移催化剂三(3,6-二氧杂庚基)胺和氢氧化钾作用下,5与2,6-二氯嘌呤反应得到2,6-二氯-9-(2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-β-D-呋喃基)-嘌呤核苷(6),6在饱和氨气/甲醇溶液中加热反应,引入6-位氨基,同时脱除保护基得到1,ee>99%,总收率52%。该工艺中,相转移催化剂有效地抑制了α-异构体的产生;反应中无需加入醇钠,避免了嘌呤类碱基金属盐和杂质2-氯-7-(2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-β-D-呋喃基)腺嘌呤核苷(7)的生成;中间体及产物纯化方法简便,无需柱色谱分离。该工艺适合工业化生产。