补骨脂肝毒性及其减毒方法的研究进展

补骨脂因含香豆素类、黄酮类和单萜酚类等化学成分,具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗炎、调节雌激素水平、促进骨生长、神经保护等作用而广泛用于肾部疾病、脾胃病、肢体经络病、妇科病的治疗,是临床常用的传统“无毒”的补益类中药,但近年来,国家药品不良反应监测中心多次通报警示补骨脂相关制剂(如壮骨关节丸、仙灵骨葆胶囊、致康胶囊)引发的肝损伤问题,更有单味补骨脂引发肝损伤的临床病例报道,其肝损伤现象已成为当前行业研究的热点及难点,为补骨脂的临床安全用药带来极大挑战。课题组前期基于脂多糖模型证实了补骨脂具有特异质肝损伤的属性,并从体内外角度相互验证了补骨脂甲素、补骨脂乙素、补骨脂酚、补骨脂定或可通过调控PI3K-Akt信号通路、NF-κB信号通路、NLRP3信号通路等引发肝损伤。通过对近年来补骨脂肝毒性的相关文献进行整理、归纳,探讨引起补骨脂肝毒性的主要毒理机制,并总结了配伍减毒和炮制减毒对减轻补骨脂肝毒性的重要意义,为补骨脂的临床安全用药提供数据支撑。

基于七情配伍理论的补骨脂药对配伍规律研究进展

目的 基于中药七情配伍理论归纳补骨脂药对配伍规律,为补骨脂临床合理应用提供依据。方法 通过古籍与现代文献检索与分析,从相须相使、协同增效、相畏相杀、减毒降副,配伍禁忌三方面总结补骨脂配伍规律。结果 基于七情配伍理论探析补骨脂药对的配伍规律,补骨脂常用相须相使药对为肉豆蔻、蛇床子、小茴香、益智仁、肉桂、吴茱萸、巴戟天、杜仲、骨碎补、仙茅,常用相畏相杀药对为胡桃仁、生地黄、五味子、赤芍,相恶、相反禁忌药对有甘草、淫羊藿。结论 总结了常与补骨脂配伍的药对,为临床遣方用药提供思路。

基于人脐静脉内皮细胞的OGD/R模型研究当归-川芎药对中7个活性成分对VEGF-PI3K-AKT/NF-κB信号通路的影响

目的探讨当归-川芎药对中7个活性成分(绿原酸、阿魏酸、咖啡酸、丁烯基苯酞、洋川芎内酯H、洋川芎内酯A、藁本内酯)对VEGF-PI3K-AKT/NF-κB信号通路关键蛋白及其上下游血管活性物质、黏附因子和炎症因子的调控作用。方法构建人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的氧糖剥夺/复氧(OGD/R)模型,采用细胞增殖试剂盒(CCK-8法)检测细胞活力,探索7个成分的最佳造模时间;通过检测乳酸脱氢酶(LDH)释放探索最佳给药浓度;采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测7个成分对VEGF、VCAM-1、PAI-1、NF-κB、IL-1和IL-6表达的影响;采用逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)法检测7个成分对VEGF-PI3K-AKT/NF-κB信号通路关键蛋白mRNA表达的影响。结果HUVEC氧糖剥夺6 h再复氧为最佳造模时间。高剂量绿原酸组、阿魏酸组、洋川芎内酯H组,低、中剂量丁烯基苯酞组,中、高剂量洋川芎内酯A、藁本内酯组显著降低LDH漏出率(P<0.05,P<0.01);绿原酸、阿魏酸、洋川芎内酯H部分剂量组细胞中VEGF、ICAM-1、VCAM-1的表达显著降低,绿原酸、阿魏酸、洋川芎内酯H、藁本内酯部分剂量组细胞NF-κB的表达显著下降,绿原酸、咖啡酸、丁烯基苯酞、洋川芎内酯H、洋川芎内酯A部分剂量组细胞中IL-6的表达显著增加,绿原酸、阿魏酸、洋川芎内酯A部分剂量组细胞IL-1表达显著减少,阿魏酸、洋川芎内酯H部分剂量组细胞中PAI-1的表达量显著下降(P<0.05,P<0.01);绿原酸、阿魏酸、咖啡酸、丁烯基苯酞和洋川芎内酯A部分剂量组细胞中ERK、VEGF、NF-κB、VEGFR2和MMP9的mRNA相对表达量显著下调,洋川芎内酯H和洋川芎内酯A部分剂量组细胞中AKT的mRNA相对表达量均显著上调(P<0.05,P<0.01)。结论当归-川芎中的药效成分可能通过抑制黏附因子、炎症因子和VEGF-PI3K-AKT/NF-κB信号通路关键蛋白mRNA的表达,从而发挥抗缺血性中风的作用。

GBM倾向评分加权法用于因果推断的研究

目的:在观察性研究或非随机化试验中,由于混杂因素***的存在,研究人员从数据中进行因果推断的能力受到阻碍,本研究利用GBM倾向评分加权法对一组观察性医学数据进行了分析,以期指导相关医学人员进行他们自己的因果推断研究。方法:目前,四类主要的倾向评分法:匹配、分层、逆概率加权和混杂变量调整,已经被普遍用于因果推断的研究。倾向评分法理论上是可以消除可观测到的混杂因素的偏倚,使处理变量接近随机分配设计的效果,从而达到估计处理因素对结局因果效应的目的。结果:考虑到逆概率加权法相对于其它方法的优势,本文概括了它用于因果效应估计的适用条件,特别说明了运用一个现代多元非参数统计技术——广义Boosted模型(GBM)倾向评分加权法的关键环节及优劣。结论:当存在大量不同类型的混杂因素且它们与处理因素之间的线性、非线性或交互效应等函数形式无法确定以及其它问题的时候,GBM倾向评分加权法能克服在精确地估计倾向评分过程中所受到的阻碍,并给出相对更加接近于随机化的因果效应。

基于功效为主的中成药分类模式与方法的构建

目的建立适合中成药特点及发展需求的分类模式与方法。方法对现有中药分类模式进行分析探讨,并借鉴化学药品分类模式,在此基础上构建中成药的分类模式与方法。结果构建的中成药分类模式为"以功效为主,科别为辅,病证为补充"的分类模式,具体分类方法为一级分类25个(功效19个、科别4个、外用药1个、其他1个),二级分类96个(功效73个、病证11个、科11个、其他1个)。三级分类23个(功效9个、病证14个)。根据验证该分类模式和方法可基本涵盖常见药物和常见病证。结论该模式与方法分类科学实用,可在药事管理、临床应用、科研教学、新药审评等方面推广应用。

基于生物信息学和体外实验验证的肾康注射液治疗肾纤维化作用机制研究

目的 利用生物信息学及体外实验探讨肾康注射液(Shenkang injection, SKI)治疗肾纤维化(renal fibrosis, RF)的作用机制与物质基础。方法 利用GEO数据库筛选RF差异表达基因,借助CMAP数据库,基于基因表达谱相似性原理,重定位出具有调控RF作用的药物,然后通过分子指纹相似性分析筛选出SKI潜在治疗RF的成分;同时基于网络药理学预测SKI调控RF的核心靶点及通路;最后,通过分子对接和细胞实验进行验证。结果 基于GEO数据库筛选到2个RF相关的数据集,CMAP重定位到3个共同的RF治疗药物(saracatinib、dasatinib、PP-2),分子指纹相似性分析发现,RF治疗药物与salvianolic acid B、hydroxysafflor yellow A等5个SKI成分的结构相似性较高。分子对接结果发现,salvianolic acid B、hydroxysafflor yellow A等成分与SKI调控的潜在治疗RF的核心靶标MMP1、MMP13等均有良好的结合能力。网络药理学分析提示,SKI核心靶点主要富集在Relaxin和AGE-RAGE等信号通路。细胞实验表明,SKI可显著降低RF模型细胞AGE-RAGE信号通路中AGER、NFKB1、COL1A1、SERPINE1、VEGFC和Relaxin信号通路中MMP1、MMP13的mRNA表达水平,显著升高RXFP1的mRNA表达水平。结论 SKI可通过调控Relaxin和AGE-RAGE信号通路来发挥治疗RF的作用,其物质基础可能为salvianolic acid B、hydroxysafflor yellow A等成分。

《中医方剂大辞典》含柴胡防疫组方规律分析及核心药对治疗新型冠状病毒肺炎作用机制研究

目的预测柴胡-黄芩药对治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的潜在作用靶点及作用机制。方法收集《中医方剂大辞典》中含有柴胡的治疫病方剂,采用SPSS Statistics 25软件对其配伍用药、治疗病症进行频次统计和关联规则、聚类分析等数据挖掘。通过数据库及文献检索并筛选柴胡-黄芩的化学成分和COVID-19的靶点,并通过Cytoscape 3.9.0构建成分-靶标-通路网络。结果收集含柴胡防疫方剂442首,涉及中药334味,用药总频次4877次。网络药理学分析结果显示,柴胡-黄芩活性成分共有靶标80个,治疗COVID-19的主要成分为山柰酚、黄芩素、小檗碱、汉黄芩素、刺槐素等,核心活性基因为表皮生长因子受体(EGFR)、信号转导及转录激活因子3(STAT3)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)、白细胞介素2(IL-2)等。基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析得到3736个相关条目和230条信号通路,主要包括EGFR信号通路、缺氧诱导因子1(HIF-1)信号通路、肿瘤坏死因子(TNF)信号通路、血管内皮生长因子(VEGF)信号通路、核因子-κB(NF-κB)信号通路等。结论柴胡-黄芩药对防治COVID-19具有多成分、多靶点、多通路的作用机制,对指导柴胡在中医临床的合理应用、治未病的开发及防疫中药新药研发具有重要意义。

应用电煎药机煎煮后下药物的方法

随着电煎药机应用的日益广泛,以电煎药机煎煮后下药物时,要根据煎药机的类型及后下药物所含成分的性质来科学的选择煎药方法,以避免有效成分损失,保留药效,满足患者需要。

某医院2021年度中药饮片处方中配伍禁忌使用情况分析

目的分析周口市中医院2021年度中药饮片处方中配伍禁忌使用情况,为临床合理用药提供参考。方法统计57066张门诊中药饮片处方,对含有“十八反”“十九畏”者中患者年龄、性别、科室、诊断分布情况、禁忌药对使用及配伍情况进行统计。结果含配伍禁忌处方共1005张,男性占比44.68%,女性占比55.32%,年龄主要分布在36~60岁;半夏配伍乌头应用最多,其次为瓜蒌配伍乌头;禁忌处方中大多配伍炙甘草,而且乌头主要为附子,两者在临床上用于治疗胃脘痛病、胃痞病及恶性肿瘤。结论若辨证准确、合理配伍、煎煮得当,临床应用半夏、瓜蒌与附子配伍“相反”不是绝对禁忌,在治疗慢性胃炎、恶性肿瘤中有较好的疗效,但也必须小心谨慎,密切观察病情,中病即止,不能长期大量服用。

高效液相法同时测定连翘中芦丁和连翘酯苷A的含量

目的：建立连翘中芦丁和连翘酯苷A的含量测定方法。方法：运用反相高效液相色谱法测定，色谱柱为ThermoODSC18（4．6mm×250mm，5μm），流动相为甲醇-2g／L冰醋酸溶液（20：80），检测波长329nm。结果：芦丁、连翘酯苷A的进样黄分别在0．0211～0．4220μg（r=0．9999）、0．0153～0．3060μg（r=0．9999）范围内呈良好线性关系；两种成分的平均回收率分别为102．7％（RSD=2．4％．n=6）、103．5％（RSD=1．3％，n=6）。结论：本方法简便、准确性、稳定性好，适用于连翘的分析测定。

基于2020年版《中华人民共和国药典》(一部)活血类制剂用药规律分析

目的分析2020年版《中华人民共和国药典》(一部)中具有活血功效制剂的组方规律,为新药的研发提供参考。方法构建2020年版《中华人民共和国药典》(一部)成方制剂数据库,从中筛选具有“活血”功效的制剂,对活血类制剂进行经胃肠道给药和非经胃肠道给药两大类剂型分析;根据功效将活血类制剂分为活血化瘀、活血止痛、行气活血、益气活血、活血调经和活血解毒6大类,采用Microsoft Excel 2016中函数对制剂组成药物的频数进行分析,采用Vosviewer 1.6.17软件构建药物网络视图,利用IBM SPSS Modeler 18.0提供的Apriori算法进行关联规则分析并制作网络图。结果2020年版《中华人民共和国药典》(一部)共筛选出367个具有活血功效的制剂,264个不同组方,涉及417味中药。其中经胃肠道给药制剂329个,剂型较多的是胶囊剂(29%)和片剂(23%),非经胃肠道给药制剂38个。活血化瘀类、活血止痛类、行气活血类、益气活血类、活血调经类和活血解毒类制剂分别有115、99、56、44、35和18个。从264个组方频数统计发现,川芎(87次)、当归(85次)、丹参(80次)、红花(73次)、赤芍(57次)、三七(55次)、黄芪(49次)的频数最高,药物多苦、辛、甘、温,归肝经。从主治病证发现,组方主要用于13类疾病,其中心脑血管病(36%)所占比例最大,其次是骨伤病(20%)、妇科病(14%)和风湿免疫病(10%)。结论2020年版《中华人民共和国药典》(一部)中活血类制剂主要以胶囊剂为主,主要针对心脑血管疾病,用药以当归、川芎、丹参为主,组方以苦味、辛味、甘味为主,药物多性温,归肝经。

川芎嗪及相关制剂联合用药在脑血管病中的应用进展

随着脑血管疾病发病率的不断升高,活血化瘀类中药在保护脑血管作用方面日益成为研究热点,川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP)是从中药川芎中提取出来的吡嗪类活性成分,具有抗炎、免疫调节、扩张血管等多重作用。大量的体内外研究证实TMP通过保护血管内皮细胞、保护神经元、抗炎抗氧化、抗血小板聚集等方式对脑血管疾病发挥良好的保护作用。对TMP的脑血管病保护作用及其机制进行综述,并针对目前有关TMP的联合用药进行分析,以更好地明确TMP的治疗途径和作用机理,进而促进TMP研究的开展以及临床上更好地应用。

正交试验法优选温胃宁口服液水提工艺

目的:优选温胃宁口服液的水提取工艺条件。方法:以芍药苷含量为指标,以煎煮次数、加水量、煎煮时间为考察因素,应用正交试验L9(34)筛选温胃宁口服液的最佳提取工艺条件。结果:温胃宁口服液的最佳水提工艺为6倍量水,提取3次,每次1.5 h。结论:温胃宁口服液水提工艺稳定,可行。

不平衡数据处理方法对中药不良反应预测的应用研究

目的:针对中药不良反应数据的不平衡性,探索并应用不平衡数据的处理方法,对中药的不良反应进行预测。本文以使用丹红注射液的患者为研究对象,对来自37家医院集中监测数据进行深度挖掘,在使用了丹红注射液的患者中预测是否发生不良反应。方法:从数据层面采用四种方法:不处理、随机欠采样、随机过采样、SMOTE采样;从算法层面采用四种模型或算法:决策树、随机森林、Ada Boost算法、Gradient Boosting算法,对数据的不平衡性进行处理。两个层面的方法两两结合,对16种方法与模型或算法组合的预测效果进行比较。结果:随机欠采样和Ada Boost算法相结合、随机欠采样和Gradient Boosting算法相结合的预测效果较为理想,recall和G-mean都达到80%以上,AUC指标也高达0.86。结论:初步探索中药不良反应可能适用的不平衡数据处理方法,预测结果结合实际经验,能较准确地预测使用了丹红注射液的患者是否发生不良反应,在临床实际应用中能起到一定的警示作用。同时,根据输出的变量重要性排名,能最大程度地避免用药后的不良反应的发生,为丹红注射液的安全性再评价提供一些科学参考依据。

基于不平衡数据处理方法的丹红注射液上市后安全性监测和再评价研究

目的:建立不平衡数据处理方法对丹红注射液(DHI)临床应用安全性进行再评价,预测临床不良反应发生因素,并为临床合理用药提供参考。方法:首先采用“多中心、大样本”医院集中监测法,收集2009年4月至2013年8月全国6个省内参与监测研究的37家综合性医院30 888例临床使用DHI的住院患者,确定不良反应108例,发生率为3.5‰,属于不平衡数据;基于不平衡数据数理方法,构建重抽样-正则化法,对患者基本信息、患者症状、给药信息和联合用药等信息进行分析处理,确定不良反应相关因素。结果:基于所构建的不平衡数据处理方法,选取6种重抽样-正则化模型,发现随机欠采样和合成小类过采技术组合(比例为3∶3)的重抽样模式较优;以不少于3种模型选中作为筛选条件,共得到41个DHI不良反应相关变量;分析可知,女性、体重指数较小、具有过敏史的患者更易发生不良反应;首次使用DHI的患者更易发生不良反应,联合用药易引发不良反应,但与螺内酯、阿司匹林、盐酸氨溴索和盐酸贝那普利等联合应用或可缓解DHI致不良反应的发生。结论:本研究所构建的重抽样-正则化法可用于处理DHI不良反应的不平衡数据,进而进行上市后安全性再评价及精确预测风险因素,指导临床合理用药及联合用药预警,但所构建的算法是否可用于其他中成药上市后再评价有待进一步研究。

《中药饮片临床应用规范》解读

目前,中药饮片临床不合理使用现象较普遍,其主要因素是缺乏规范中药饮片临床应用的指导性文件,制定一套科学、能体现中医药特点的中药饮片临床应用规范势在必行。由北京中医药大学东方医院、河南中医药大学第一附属医院牵头,联合全国28家中医医疗机构共同起草的《中药饮片临床应用规范》,已于2021年6月由中华中医药学会作为团体标准(T/CACM1362-2021)发布。该文对该团体标准进行详细解读,以期规范中药饮片处方开具,促进中药饮片临床应用的安全性与有效性,提高中药饮片临床应用水平。

基于血清非靶向代谢组学的过敏性紫癜儿童血热妄行证和风热伤络证作用机制

目的研究过敏性紫癜不同证候血清差异代谢物,探讨其证候物质基础,为过敏性紫癜中医证候的精准阐释和诊治提供借鉴。方法对150例过敏性紫癜血热妄行证患者、150例过敏性紫癜风热伤络证患者和75名健康志愿者的血清进行超高效液相色谱-质谱联用(Ultra-high-performance liquid chromatography-quadruple time-of-flight mass spectrometry,UPLC-Q-TOF/MS)分析,经主成分分析筛选证候相关的生物标志物,利用KEGG数据库对筛选的差异代谢物进行注释和通路富集。结果健康对照组与过敏性紫癜两个证型组的生物标志物5个:牛磺胆酸、UDP-L-鼠李糖、5-胸苷酸、磷脂酰胆碱、溶血卵磷脂,主要参与甘油磷脂代谢、亚油酸代谢、牛磺酸和低牛磺酸代谢、α-亚麻酸代谢、花生四烯酸代谢、嘧啶代谢和初级胆汁酸生物合成等。用于区分血热妄行组和风热伤络组的生物标志物8个:苯丁氮酮、花生四烯酸、孕烯醇酮、皮质醇、牛磺胆酸、胆酸、(-)-牛蒡子素、甘胆酸,主要参与初级胆汁酸生物合成、牛磺酸和低牛磺酸代谢、甾体激素生物合成、不饱和脂肪酸的生物合成、花生四烯酸代谢等。结论特异性生物标志物在一定程度上从微观层面揭示过敏性紫癜血热妄行证和风热伤络证的代谢本质,有助于过敏性紫癜的中医临床诊断和治疗。

《中药饮片处方用名规范》解读

中药饮片名称混乱已严重影响中药饮片管理、处方调剂质量、用药安全。为规范、统一中药饮片处方用名,由河南中医药大学第一附属医院、山东中医药大学附属医院牵头,联合全国28家中医医疗机构共同起草了《中药饮片处方用名规范》。2021年6月,中华中医药学会发布了该团体标准(T/CACM 1361-2021)。该文对该团体标准进行了详细解读,以期促进该规范落地实施,推动中医药学术交流及标准化进程。