Menin-MLL蛋白相互作用及相关抑制剂在MLL基因重排白血病中应用的研究进展

混合谱系白血病(mixed lineage leukemia,MLL)基因重排(MLL-rearranged,MLL-r)引起的急性白血病亚型侵袭性高且预后不良,缺少特异性治疗手段。MLL蛋白具有组蛋白甲基转移酶活性,在胚胎发育和正常造血中必不可少,可通过功能结构域与多种蛋白质相互作用,形成大分子复合体,并通过表观修饰调节下游靶基因的表达。MLL-r转录形成MLL融合蛋白(MLL fusion protein,MLL-FP),其中MLL蛋白的C端被融合伙伴蛋白所取代。现已发现超过100种融合伙伴蛋白。分子机制研究发现,Menin蛋白是MLL-FP致白血病必不可少的辅助因子,通过与MLL-N端特定区域相互作用形成关键致病复合体,导致特定靶基因的异常表达。这为Menin-MLL相互作用抑制剂的开发提供了理论依据。截至目前,多种小分子化合物被发现能抑制Menin-MLL相互作用,包括噻吩嘧啶类、哌啶类、嘧啶类和大环拟肽类。至少7种以此为原型开发的药物进入临床试验,部分已在安全性、耐受性和疗效方面取得乐观的初步数据。该文从MLL蛋白的结构功能、MLL-r导致白血病的机制出发,对Menin-MLL蛋白相互作用抑制剂在MLL-r白血病中应用的研究进展进行综述。