欧前胡素急性毒性和安全药理学研究

目的观察欧前胡素对大、小鼠的急性毒性,以及对小鼠神经系统和犬心血管系统、呼吸系统的影响。方法通过腹腔内注射给药(ip)和灌胃给药(ig)研究欧前胡素对小鼠的急性毒性,以及ig对大鼠的急性毒性实验。安全药理学实验中以50、100、200 mg/kg分别单次ig给予小鼠欧前胡素,观察对小鼠神经系统的影响(包括小鼠自发活动、爬杆能力、小鼠阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同实验);以25、50、100 mg/kg分别单次口服给药(po)欧前胡素,观察对犬心血管系统和呼吸系统的影响(包括心电图、血压、心率,以及呼吸频率、幅度、节律等指标)。结果欧前胡素ig对小鼠的LD_(50)为988.5 mg/kg;ip对小鼠的LD_(50)为603.3 mg/kg;ig对大鼠的LD_(50)为3 188.7 mg/kg。欧前胡素单次ig对小鼠神经系统无明显影响;单次po对犬心血管系统指标和呼吸系统指标无明显影响。结论欧前胡素安全范围较大,毒性较容易控制,且对正常动物(包括小鼠、大鼠和犬)的降压作用不显著,因此具有较大的临床应用可能性。

HR0905安全药理学研究

目的观察HR0905对小鼠神经系统、犬心血管系统及呼吸系统的影响。方法实验均分HR0905高、中、低剂量组及溶媒对照共4个组,小鼠实验给药组分别单次灌胃(ig)HR0905 30,100和300 mg/kg,观察药物对小鼠自发活动和爬杆能力的影响;犬实验给药组分别单次igHR0905 2、6、20 mg/kg,观察药物对犬血压、ECG、呼吸频率及节律的影响。结果与溶媒对照组相比,HR0905单次ig后高剂量组爬杆能力显著下降;给药后1.5 h开始动物自发活动有下降趋势,且3.5 h下降最多;HR0905单次ig后犬心率明显减慢。给药后2.0 h中剂量组及高剂量组Beagle犬收缩压、舒张压及平均动脉压有下降趋势,且4.0 h下降幅度最大。HR0905对Beagle犬ECG之P波电压、T波电压、QRS时间、PR间期、QT间期、ST段无明显影响;HR0905对呼吸频率、幅度和节律无明显影响。结论 HR0905对心血管和神经系统有一定的影响,可使犬心率减慢,犬收缩压、舒张压及平均动脉压有下降趋势,小鼠爬杆能力显著下降,自发活动有下降趋势。

消化系统毒理学生物标志物研究新进展

毒理学生物标志物是机体对化学物质毒性剂量暴露后的生物学变化,可特异性地反映毒性效应。对毒理学生物标志物进行全面评估,并尽快应用于临床,可以有效地减少药物研发风险。新近发现与消化系统毒理学研究有关的生物标志物有肠脂肪酸结合蛋白、二胺氧化酶、牛磺酸、山梨醇脱氢酶、羧酸酯酶-2、转化生长因子β1、组织多肽特异性抗原、再生基因蛋白Reg4、S100蛋白、血清糖蛋白YKL-40等。

结肠参与慢性肾功能衰竭大鼠氧化应激的激活

目的探讨慢性肾功能衰竭(CRF)胃肠道症状的发生机制,明确结肠是否参与CRF氧化应激的激活。方法将30只雄性SD大鼠随机分为对照组(10只)和CRF组(20只),CRF组大鼠予以5/6肾切除建立CRF模型,对照组仅打开肾包膜后缝合。成模后10周处死大鼠,收集2组大鼠的血清及回盲瓣附近结肠组织。检测大鼠肾功能指标血尿素氮(BUN)和血清肌酐(SCr)以评估造模是否成功,检测大鼠血清及结肠组织中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、总抗氧化能力(TAC)和8-羟脱氧鸟苷(8-OHdG)以评估氧化应激水平,检测泛素细胞色素C诱导核心蛋白酶Ⅰ(UQCRC1)mRNA和蛋白水平以评估线粒体功能。结果与对照组相比,CRF组血清BUN及SCr水平升高,提示造模成功;CRF组血清及结肠组织中MDA水平升高(P<0.05),但2组间8-OHdG和抗氧化指标SOD、TAC差异无统计学意义(P>0.05);CRF组结肠组织中UQCRC1蛋白水平较对照组低(P<0.05),但UQCRC1 mRNA水平与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。结论 CRF大鼠的结肠组织中存在氧化与抗氧化反应失衡现象,其机制可能涉及线粒体的功能障碍。

构建行政事业单位和谐内部审计的思考

随着财务工作信息化的快速发展,内部审计作为重要的组成部分,越来越凸显其在监督管理中的重要作用,并且财务工作往往动一发而牵全身。因此,以内审为抓手,规范财务工作的健全有效性刻不容缓。文章由行政事业单位内审现状延伸思考构建完善的内审体系,旨在提高行政事业单位财务审计工作的全面性。

分子影像技术在药物研发中的应用

分子影像可在活体状态下对生物和生化过程进行无创研究。该技术包括分子探针和分子成像技术,可通过特异性探针或报告基因成像。运用分子影像技术可筛选侯选化合物,评价药物对肿瘤代谢、增殖、血管发生和凋亡的影响,评价药物对组织缺氧的影响。分子影像技术是药物作用机制研究的重要手段,将大大加快药物研发进程。

药物安全药理学研究新进展

安全药理学主要研究药物及其代谢产物对心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统等的影响。通过安全药理学研究,确定药物可能关系到人安全性的非期望药理作用;评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用;研究所观察到的和可疑的药物不良反应机制。近年来安全药理学研究发展迅速,生物信号遥测系统可用来检测清醒状态下、自由活动动物的多种生理指标;对药物引起的QT间期延长应进行综合风险评估已是共识;计算机毒性预测、人心肌干细胞研究、下丘脑病理组织切片研究、用斑马鱼进行高通量筛选、安全药理学生物标志物探索为准确预测药物的临床毒性奠定了基础。

中药毒代动力学研究进展

中药尤其是复方中药的效毒物质基础多元、复杂,难以明确甚至不明,因此中毒现象时有发生。中药毒代动力学作为中药安全性评价研究中的重要部分,能够有效解释毒性试验结果和预测人体安全性,是连接毒理试验现象和人用中药可能发生的不良反应评价之间的桥梁。但目前中药毒代动力学发展缓慢,存在许多瓶颈问题。解决中药毒代动力学的发展障碍,明确其效毒物质基础是关键。本文从中药毒代动力学的研究目的及意义、研究方法、困难与挑战和解决方法四方面进行了综述。

右美托咪啶通过HSP60-TLR4-NF-κB通路抑制热应激诱导的小胶质细胞活化

目的热射病是一种死亡率极高的重症中暑,所导致的脑损伤是其防治的焦点。本研究拟探讨右美托咪啶(Dexmedetomidine,Dex)对热应激诱导小鼠小胶质细胞株BV2细胞活化的影响,以期为热射病脑损伤的防治研究提供实验依据。方法采用体外培养BV2细胞,分为空白对照组、热应激组(43℃)、Dex处理组、热应激(43℃)联合药物处理组。采用MTT[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide]法检测细胞活力的改变。ELISA(enzyme linked immunosorbent assay)方法检测热休克蛋白60(heat shock protein 60,HSP60)和相关炎性因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1 beta,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的释放。Western-blot检测Dex对热应激活化的BV2细胞信号通路的作用。结果本实验条件下,Dex以及热应激不会对细胞活力产生影响(P>0.05)。与空白对照组相比,热应激将导致HSP60及炎性因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)的释放增加,而Dex的预处理能够减轻HSP60及炎性因子的释放,差异均具有统计学意义(P<0.05)。与空白对照组相比,热应激将导致Toll样受体-4(Toll-like receptor-4,TLR4)和核转录因子(nuclear factor kappa B,NF-κB)的表达上调,而Dex预处理能够减弱这样的表达上调,差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论 Dex可能通过抑制HSP60-TLR4-NF-κB信号通路阻止热应激导致的小胶质细胞活化。

红景天苷抑制库普弗细胞的HMGB1产生保护热射病小鼠肝损伤

目的肝损伤是重症中暑的常见并发症,是导致患者死亡的直接原因。本研究拟探讨红景天苷(salidroside,Sal)对热射病小鼠急性肝损伤的保护作用及其可能机制。方法动物实验部分,将40只ICR(institute of cancer research)小鼠随机分为空白对照组、Sal对照组、热射病组、Sal干预组。苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining,HE)染色后观察小鼠肝脏损伤的程度。检测肝功能指标丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)的改变。体外实验部分,分离和培养库普弗细胞(Kupffer cells,KCs),以不同终浓度(80μmol/L、160μmol/L及320μmol/L)的Sal预处理KCs 24 h,43℃±0.5℃热应激2 h。MTT[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide]比色法检测细胞存活率。采用相应的试剂盒测定各组细胞上清液中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、丙二醛(malonaldehyde,MDA)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)和高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1,HMGB1)释放量。采用实时聚合酶链反应(real-time polymerasechain reaction,real-time PCR)评估HMGB1的m RNA表达。应用细胞核/细胞质提取试剂盒提取细胞核和细胞质蛋白,Western印迹法观察HMGB1从细胞核向细胞质转移的变化。结果本实验条件下,动物实验部分,与空白对照组、Sal对照组相比,热射病小鼠肝脏病理损伤主要表现为肝细胞肿胀、透明或水样变性,伴随肝功能指标ALT和AST的明显升高;与热射病组相比,Sal干预能够缓解其肝细胞肿胀、透明或水样变性等病理改变并降低热射病小鼠血清ALT和AST水平。细胞实验部分,热刺激可诱导KCs上清液中LDH、MDA以及TNF-α释放,而随着Sal剂量的增加,可显著抑制热应激诱导的LDH、MDA以及TNF-α释放,提高细胞的存活率。且Sal显著抑制热应激诱导的HMGB1表达和分泌,以及HMGB1从细胞核向细胞质的易位。结论 Sal保护热射病小鼠肝损伤,可能是通过其抑制KCs的HMGB1表达和分泌,以及HMGB1从细胞核向细胞质的易位发挥作用。