替米沙坦的合成工艺路线综述

替米沙坦,一种抗高血压药,凭借其控制血压平稳和作用长效等优点,在高血压管理方面占据重要地位。本文依照原研路线的合成顺序,将替米沙坦分子分为3个区块,以区块的合成为目标,对每个区块的合成方式进行分类综述,并附上思维导图,旨在明晰现有路线的原料、合成途径与最终产物,便于后续合成路线的设计与选取。

碘克沙醇合成工艺研究

碘克沙醇是一种影像诊断用药,通过静脉注射到人体组织和特定器官以增强图像观察效果,适用于锥管内造影、心脑血管造影以及静脉内尿路造影等。本文以间苯二甲酸为起始原料,经微通道连续硝化、酸胺缩合、硝基还原、乙酰化、双羟基化、碘代及二聚共7步反应制备得到目标产物碘克沙醇,反应总收率达31.7%,产物结构经核磁共振氢谱1H NMR、核磁共振碳谱13C NMR和高分辨质谱确证。该合成工艺突出的亮点是原料来源广泛、操作弹性大、反应条件温和、收率较高,可为碘克沙醇工业化生产提供一定的技术支持。

高纯度3,4-二羟基苯甲醛的制备

研究了香兰素经脱甲基制备 3 ,4 二羟基苯甲醛的反应。正交试验确定最佳反应条件为 :香兰素 7.8g( 5 1mmol) ,CH2 Cl2 1 5mL( 2 3 4mmol) ,无水AlCl3 9.4g( 70mmol) ,吡啶 1 3 .3g( 1 68mmol)和TEBA 0 .0 5 g ,反应温度48℃ ,回流时间 2 8h ,收率 92 .6% ,纯度 99.7% (HPLC)。

博舒替尼合成工艺研究

博舒替尼是由惠氏制药公司研发的二代蛋白激酶Src和Bcr-Abl双重抑制剂,用于治疗慢性粒细胞白血病。本文以2-甲氧基-5-硝基苯酚和间氨基苯酚为原料,分别合成4-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]苯胺和2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺,这两个关键中间体与原甲酸三乙酯缩合生成亚胺,再与三氯氧磷反应关环制备博舒替尼,反应总收率达54.1%。产品结构经核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)和高分辨质谱确征。该合成工艺突出的亮点是原料来源广泛、操作弹性大、反应条件温和、收率较高,可为博舒替尼工业化生产提供一定的技术支持。

天然抗癌药——咖啡酸苯乙醇酯的合成进展

介绍了天然抗癌药咖啡酸苯乙醇酯的各种化学合成方法 ,并评价了其优缺点。参考文献 5 5篇。

化学制药专业实验教学的建设与实践

根据药学专业综合实验中心建设的经验,结合浙江省的医药企业需求和本校化学制药培养方向,对化学制药实验的硬件建设、软件配套和运营管理进行了创新性的探索,并取得了一定的成绩。

苯二甲酸的连续硝化反应研究

以邻苯二甲酸酐、间苯二甲酸和对苯二甲酸为原料,在连续流反应器中采用硝酸/硫酸混酸工艺合成了苯二甲酸硝基衍生物,研究了反应温度、硝酸/硫酸配比及用量、停留时间等对反应的影响。结果表明:对苯二甲酸硝化不适用于在连续化反应器中进行;间苯二甲酸在微通道反应器中硝化的最优条件为:n(间苯二甲酸):n(发烟硝酸):n(浓硫酸)=1:1.7:7,反应温度为75℃,保留时间为40.9 s,转化率为99.8%,5-硝基间苯二甲酸产率为95%,选择性为100%;邻苯二甲酸酐在微通道反应器中硝化的最优条件为:n(邻苯二甲酸酐):n(发烟硝酸):n(浓硫酸)=1:1.5:3,反应温度为90℃,保留时间为60.6 s,转化率为100%,3-硝基邻苯二甲酸收率为37%,选择性为41.3%。

4-苯基丁醇的制备

γ-丁内酯经付-克烷基化反应得4-苯基丁酸,在THF中经硼氢化钠-碘体系还原得β2-受体激动剂沙美特罗中间体4-苯基丁醇,总收率达67%。

咖啡酸衍生物的合成方法及其生物活性研究进展

咖啡酸衍生物是近年来新药研发的热点化合物,具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎和免疫调节等多方面的药理作用。本文就各类咖啡酸衍生物的合成方法及其生物活性进行综述。

连续流微反应器中2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成

使用连续流微反应器技术对坎地沙坦酯重要中间体2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯进行连续化工艺改造。以邻苯二甲酸酐为原料,在微反应器中进行Hoffmann降解反应、硝化反应,再使用浓硫酸重排的三步连续流反应制得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。对每步反应进行了优化,确定了反应的最佳条件。

紫杉醇及其衍生物的半合成概述

紫杉醇是第一个被发现能促进微管蛋白聚合的天然产物,是近20年来最成功的抗癌药物之一。简单叙述了紫杉醇的发现和历史、来源和作用机理。目前紫杉醇的合成方法有紫杉醇的其他植物资源、紫杉烷植物细胞悬浮培养、生物合成、真菌培养、全合成与半合成等方法,目前真正用于实际工业化生产紫杉醇的方法是半合成方法,着重总结了半合成的研究进展。

咖啡酰基类衍生物的合成及其生物活性研究

咖啡酰基衍生物广泛存在于天然产物中,具有广谱的抗肿瘤活性,也具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗HIV-1等生物活性,同时具有低毒、抗耐药、易制备等优点,近年来深受科研工作者关注,对咖啡酰基衍生物的合成方法和生物活性研究进展进行综述。

冠状病毒小分子抑制剂研究进展

冠状病毒感染严重威胁着人类健康,目前尚无特异性治疗药物或疫苗。近年来,针对SARS-CoV、MERSCoV、SARS-CoV-2这3种高致病性冠状病毒的配体S蛋白、RdRp、PLpro和3CLpro等靶点,国内外研究者已经开发了多种小分子抑制剂。综述这些冠状病毒的特点、作用靶点、小分子抑制剂及其构效关系。

吲哚查尔酮衍生物FC58的抗白血病多药耐药活性研究

目的合成吲哚查尔酮衍生物FC58,考察其对白血病细胞的抑制活性。方法以3,4,5-三甲氧基苯乙酮和吲哚-3-甲醛为原料,经羟醛缩合得到目标化合物。采用CellTiter-Blue法测试体外抗肿瘤活性,并通过细胞周期实验分析其作用特点。结果FC58对多种白血病细胞均有较强活性,活性抗耐药指数远高于传统微管蛋白抑制剂紫杉醇、长春碱和多柔比星,并使细胞周期停滞在G2/M期。结论FC58是一个极具潜力的抗耐药白血病的先导化合物。

在微通道反应器中探究Paal-Knorr反应动力学

吡咯是许多具有生物活性的天然产物和药物活性成分的基本结构单元,合成吡咯最经典的方法是Paal-Knorr反应。在微通道反应器中考察Paal-Knorr反应的动力学,回归反应速率常数。实验以2,5-己二酮与乙醇胺为原料,甲醇为溶剂,盐酸甲醇溶液为淬灭剂,合成1-(2-羟基乙基)-2,5-二甲基吡咯,通过气相色谱仪(GC)对反应进行定性、定量分析。随后对反应条件(反应温度、保留时间)进行优化,得到最佳反应条件:反应温度150℃,保留时间37.1 s。在确定最佳反应条件的前提下,进行反应动力学的拟合,最终确定在75℃下,该反应为二级反应,与釜式反应级数相一致,其反应速率常数为0.0308 L^(-1)·mol^(-1)·s^(-1)。

一锅法合成乙酰化羟基肉桂酸衍生物

介绍了一种反应条件温和、产物纯度高、操作简便的从羟基苯甲醛衍生物一步直接合成乙酰氧基肉桂酸衍生物的方法,并考查不同催化剂和催化剂用量对产物的影响。

4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯的合成

以2-氨基-4-氯苯甲酸为原料,经重氮化、酯化、氧化缩合共3步反应,得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯(1)。考察了反应温度、催化剂用量、物料配比等对反应的影响。优化条件下,以62.7%总收率合成了化合物1。优化合成工艺操作简单,收率高,成本低,适合工业化生产。化合物1的结构经1H NMR、13C NMR、 MS、 IR、熔点等确证。

氯沙坦的连续流合成工艺研究

在已有文献报道的合成路线基础上,利用微通道反应器技术对氯沙坦(1)的合成进行连续流工艺改造:以2-氰基-4’-甲基联苯(2)和2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(3)为起始原料,在微通道反应器内经溴化、N-烷基化及四唑环加成反应制得1,总收率70.3%(以2计),纯度>99.6%。优化后的合成工艺条件温和、操作简便且安全性明显提高,适合工业化生产。

HPLC法检测醋氯芬酸有关物质及主要杂质鉴别

目的:建立HPLC法检测醋氯芬酸有关物质,并采用NMR、MS法对主要杂质进行结构鉴定。方法:采用Shim-pack VP-ODS(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,以1.12 mg·m L^(-1)磷酸溶液(用1.0 mol·L^(-1)氢氧化钠溶液调节p H至7.0)为流动相A,乙腈为流动相B,梯度洗脱,流速1.0 m L·min^(-1),检测波长276 nm,柱温25℃。用半制备液相色谱分离纯化主要杂质,采用Sun Fire C_(18)色谱柱,0.50 mg·m L^(-1)磷酸溶液-甲醇为流动相梯度洗脱,通过NMR、ESI-MS确定结构。结果:主要杂质为双氯芬酸乙酯、醋氯芬酸乙酯、醋氯芬酸叔丁酯。建立的HPLC有关物质分析方法专属性强,各杂质在1.6~17.6μg·m L^(-1)范围内呈良好的线性关系,回收率在92%~105%之间,准确度高。对5批醋氯芬酸样品进行检测,结果符合规定。结论:建立的方法可作为醋氯芬酸原料药的质控方法。

N,N-二甲基-[N',N'-双(硬脂酰基-1-乙基)]1,3-丙二胺的合成、性质及作为甲氨蝶呤载体的应用

目的合成新型阳离子脂质N,N-二甲基-[N',N'-双(硬脂酰基-1-乙基)]1,3-丙二胺(DMSP),考察其作为阳离子脂质膜材的应用前景。方法以二甲胺、1,3-溴氯丙烷、二乙胺和硬脂酸为原料通过3步反应合成N,N-二甲基-[N',N'-双(硬脂酰基-1-乙基)]1,3-丙二胺,以N,N-二甲基-[N',N'-双(硬脂酰基-1-乙基)]1,3-丙二胺和大豆磷脂S100(SPC)为膜材采用逆相蒸发法制备脂质体,并将甲氨蝶呤载入脂质体内,用超速离心法测定药物包封率,透析法测定其体外释放。利用透射电镜观察脂质体形态,激光粒度仪测定其粒径和Zeta电位,红细胞溶血实验测定空白脂质体的溶血性,噻唑蓝比色法测定空白脂质体的细胞毒性及含药脂质体的肿瘤细胞增长抑制率。结果由N,N-二甲基-[N',N'-双(硬脂酰基-1-乙基)]1,3-丙二胺和大豆磷脂S100制备的阳离子脂质体形态规整,Zeta电位为+(36.26±4.77)m V,平均粒径约为120 nm;且该空白脂质体对红细胞溶血性较小,基本没有细胞毒性;利用该阳离子脂质体能有效地提高水溶性药物甲氨蝶呤的包封率,最高包封率为(91.50±1.02)%;载药脂质体对肿瘤细胞生长抑制作用远高于甲氨蝶呤水溶液。结论 N,N-二甲基-[N',N'-双(硬脂酰基-1-乙基)]1,3-丙二胺制备的脂质体是一种高效低毒的药物载体,在药物传递系统中具有较强的应用前景。