在罕见病药物临床研发中应用去中心化临床试验的考虑

罕见病药物临床试验面临患者人数少、招募困难、试验周期长、试验期间访视频次多等特殊挑战。在罕见病药物临床研发中,实施“以患者为中心”为研发理念的去中心化临床试验(DCT)模式,借助去中心化元素和数字健康技术,可打破地域限制,受试者可不局限于传统临床试验实施现场(医院/研究中心),能够显著减轻受试者负担、增加受试者的代表性、获得更加广泛科学的研究数据。为指导行业在罕见病药物研发中科学规范的应用DCT,国家药品监督管理局药品审评中心组织起草了《在罕见疾病药物研发中应用去中心化临床试验的技术指导原则》。指导原则为罕见病药物研发实施DCT提供了科学建议,旨在解决罕见病药物研发难点痛点、提高研发效率、优化患者体验。本文将结合该指导原则中的研发理念,阐述当前在罕见病药物研发中应用DCT的研发思考,以期为业界提供参考。

高效液相色谱-蒸发光散射检测法测定复方肺心安片中黄芪甲苷的含量

目的建立复方肺心安片中黄芪甲苷的含量测定方法。方法采用高效液相色谱-蒸发光散射检测(HPLC-ELSD)法测定复方肺心安片中黄芪甲苷的含量,色谱柱为Krom asilC18柱(4.6 mm×200 mm,5μm),流动相:乙腈-水(35∶65)。结果平均加样回收率为99.57%。回归方程为Y=9.587+2.196X,r=0.999。结论HPLC-ELSD法具有准确度高,简便快捷,干扰少,重现性好的优点,可用于复方肺心安片的质量控制。

复方肺心安片对肺心病肺动脉高压大鼠NO和AngⅡ的影响

目的:观察复方肺心安片对肺心病肺动脉高压大鼠NO和AngII的影响。方法:以2%野百合碱按60mg/kg一次性腹腔注射,复制大鼠肺心病肺动脉高压模型。观察中药复方肺心安片对大鼠血中一氧化氮(NO)和血管紧张素(AngⅡ)的影响。结果:复方肺心安片能明显提高血中NO浓度,降低血中AngⅡ的含量。结论:复方肺心安片通过提高血中NO,降低AngⅡ浓度,舒张肺动脉抑制血管平滑肌细胞的增生,从而降低肺动脉高压,阻断肺心病发展的关键环节。

牛蒡根对人老化红细胞膜的影响

目的:研究中药牛蒡根对人老化红细胞膜的影响。方法:采用邻苯三酚(PY)自氧化法。结果:牛蒡根水煎液100μg/ml、200μg/ml、300μg/ml3个剂量组对PY自氧化的抑制率分别为18.92%,20.12%和23.83%。结论:牛蒡根具有抗氧化作用,对经PY处理的人老化红细胞膜有保护作用。

2020年中国药物临床试验进展分析

目的:为全面掌握我国药物临床试验现状,对我国药物临床试验年度进展进行汇总和分析。方法:主要根据2020年登记的药物临床试验信息,从临床试验概况、临床试验涉及的靶点和适应症领域分布情况、临床试验实施情况3个方面对2020年登记的药物临床试验的现状进行分析。结果:2020年,药物临床试验登记与信息公示平台共登记1473项药物临床试验,较2019年总体增长22.5%。药物类型以化学药品和生物制品为主,注册分类中占比最高的均为1类;国内申办者占比超过70%,试验范围以国内为主(85.9%);I期临床试验占比最高(47.3%);受试者人群中儿童占比为8.8%;靶点主要集中在PD1、VEGFR、CYP51A1;适应症主要集中在抗肿瘤和抗感染。47.4%的首次新药临床试验申请(IND)获批品种未在1年内启动临床试验。结论与建议:我国临床试验改革有效地促进了创新药物进入临床试验,国内制药企业已成为药物研发的重要力量,但也存在着靶点和适应症同质化以及实施效率不高等挑战。引导医药企业开展差异化的新药研发、鼓励新技术和新方法在临床试验中的应用以扩展儿科用药和提高临床试验效率,将帮助我国医药创新保持良性生态。

73例嵌合抗原受体T细胞治疗产品可疑且非预期严重不良反应报告分析

目的对来自临床试验嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗产品的可疑且非预期严重不良反应(SUSAR)报告进行分析和总结。方法对2018年5月1日至2019年8月31日国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)接收的CAR-T细胞治疗产品的SUSAR个例安全性报告进行回顾性分析。结果 CDE共接收73例CAR-T细胞治疗产品的SUSAR报告。从2018年8月接收到第1份报告开始,SUSAR报告递交的数量呈逐渐增加趋势。受试者中男女比例为54.1%和45.9%。60~69岁的受试者最多,为39.7%,来自国内的SUSAR报告6份,为8.2%,Ⅰ/Ⅱ期临床试验的SUSAR报告最多,为43.8%,≥3级不良反应构成比为69.6%。不良反应累及系统-器官主要为神经系统疾病和全身性疾病及给药部位反应等。细胞因子释放综合征和CAR-T相关的脑病综合征报告率为39.6%和23.3%。共有13例受试者死亡,死亡原因主要为肿瘤进展和重度感染。结论申办者应建立健全药物警戒制度和体系,按时限递交SUSAR报告,提高报告质量。监管部门也会对SUSAR报告进行监测和评价,以保障临床试验期间受试者的用药安全。

辛夷鼻炎丸对肝功能影响的实验研究

目的研究含有苍耳子的辛夷鼻炎丸对肝脏功能的影响。方法将模型小鼠分组,通过测量小鼠体重、计算肝脏指数、检测血液中丙氨酸氨基转移酶(ALT)与天冬氨酸氨基转移酶(AST),并做肝脏病理切片来进行观察。结果各剂量组均能增加模型小鼠的体重,组间差异显著(P<0.01),但随着剂量增加,体重的增加幅度逐渐下降;各组肝脏指数无显著性差异。各组AST、ALT值均升高,其中低、中剂量组和苍耳子组与空白对照组比较,ALT值显著升高(P<0.05)。病理组织学见肝细胞索肿胀、少量细胞水肿、肝组织结构排列紊乱、细胞核破碎、血窦扩张,其中高剂量组肝细胞坏死较严重,面积较大。结论长期、大量服用辛夷鼻炎丸可能对肝脏产生不同程度的损伤,应引起注意。

苍耳子对小鼠血清氨基转移酶及肝脏丙二醛含量的影响

目的:观察不同剂量苍耳子对小鼠体重、血清氨基转移酶及肝组织中丙二醛含量的影响。方法:60只昆明种小鼠分为4组,每组15只。分别灌服苍耳子粉状提取物(1g相当15g生药)1.04g/kg(低剂量组)、5.2g/kg(中剂量组)、20.8g/kg(高剂量组)和等体积生理盐水(对照组),连续给药4周,给药过程中每周测体重、血清氨基转移酶并检测肝组织匀浆中丙二醛的含量。结果:各给药组在第2周后出现体重增长减慢,其中高剂量组在第3周出现负增长,第4周各给药组均出现体重的负增长。各给药组的体重总增加量均显著低于对照组(P<0.05或P<0.01);苍耳子高剂量组天冬氨酸氨基转移酶高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);苍耳子各给药组丙二醛含量均明显高于对照组,高剂量组与对照组相比P<0.001,低、中剂量组与对照组相比P<0.05。结论:苍耳子可能影响消化系统功能,使肝脏组织的天冬氨酸氨基转移酶升高并对肝脏有脂质过氧化损伤的作用。

黄芪对苍耳子肝毒性影响的实验研究

目的:观察黄芪对苍耳子肝毒性的影响。方法:65只雄性昆明小鼠分为5组(每组13只):1:1组(苍耳子5g/kg加黄芪5g/kg)、1:2组(苍耳子5g/kg加黄芪10g/kg)、2:1组(苍耳子5g/kg加黄芪2.5g/kg)、苍耳子组(苍耳子5g/kg)及对照组(生理盐水)。连续给药4周,每周测1次体重,末次给药后检测血清AST、ALT水平,计算肝脏指数,测定肝脏谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、还原型谷胱甘肽(GST)和丙二醛(MDA)。结果:1:1组和2:1组小鼠体重增加量明显高于苍耳子组(P<0.05),肝脏指数低于苍耳子组(P<0.05)。各实验组小鼠血清AST、ALT水平均低于苍耳子组,其中2:1组与苍耳子组比较差异有统计学意义(P<0.05);1:2组和2:1组GSH-PX、GST活力均高于苍耳子组,差异均有统计学意义(P<0.05;P<0.01);1:2与2:1组MDA含量均低于苍耳子组,其中2:1组与苍耳子组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论:配伍不同比例的黄芪可在一定程度上降低苍耳子的肝脏毒性作用,在3组中,以2:1组的效果较好。

苍耳子对肝脏功能损伤的可逆性及DNA合成影响的实验研究

目的观察苍耳子致肝损伤是否具有可逆性及对肝组织DNA合成的影响。方法连续4周灌胃小鼠苍耳子水煎液,停药2周后观察其对体重及肝脏功能的影响;并用3H-胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)示踪法研究血清中和组织中的放射性活度。结果苍耳子对小鼠体重的增长有一定的抑制作用,但此作用可在停药后自行消失;血液生化指标在停药2周后,苍耳子中、高剂量组谷草转氨酶(AST)仍显著高于空白组;苍耳子低、中剂量时肝组织的DNA受到损伤,在高剂量时DNA合成受到影响。结论苍耳子肝损伤在一定剂量范围内具有可逆性;苍耳子对肝组织DNA合成有一定影响。

新版药物临床试验登记与信息公示平台主要变化及填写注意事项

本文旨在根据近期药物临床试验登记与信息公示的法规要求变化,对新版登记平台系统的主要功能变化进行介绍;同时,根据信息审核时发现的共性问题、申请人咨询的普遍问题以及登记信息时需注意的重要事项进行说明,其主要目的是在改进登记平台系统易用性和便捷性的同时,逐步提高登记信息的准确性、合规性以及审核和公示效率,及时为业界、公众提供准确、具有参考价值的药物临床试验信息,辅助药物研发。