PD-1抑制剂所致免疫相关不良事件的真实世界研究

背景:PD-1抑制剂通过激活自身免疫耐受往往可以发挥意想不到的抗肿瘤效果。然而,PD-1抑制剂引起的过度激活的自身免疫系统可导致免疫相关不良事件(irAEs)的产生。因此,在临床治疗中有必要关注使用PD-1抑制剂患者可能发生的irAEs。方法:本研究回顾性评估了2019.04.01至2021.04.30就诊于浙江省人民医院的288例应用PD-1抑制剂的实体瘤患者。我们就irAEs的发生率、发生时间、发生谱、疗效相关性等进行探究。同时,我们进一步探讨了PD-1抑制剂在肺癌亚组中的治疗疗效。结果:在本研究所涉及的288例患者中,irAEs的总发生率为35.07%,I~II级irAEs和III~V级irAEs的发生率分别为30.38%、4.69%。甲状腺功能减退是最常见的irAEs,其次是肝功能损伤,接下来是皮肤反应、疲乏和免疫相关性肺炎。irAEs的中位发生时间为3.15个月(平均4.09个月,95% CI [3.43, 4.74])。发生irAEs的患者与无irAEs患者相比有更长的OS、PFS (mOS:10.80个月vs 6.32个月,P = 0.01;mPFS:8.95个月vs 4.73个月,P < 0.01),irAEs发生较晚患者较早发生患者OS、PFS有显著的改善(mOS:13.51个月vs 8.24个月,P < 0.01;mPFS:11.29个月vs 6.74个月,P < 0.01),但高级别irAEs并不意味着患者可获得更好的预后。各种irAEs在各瘤种发生率的差异均无统计学意义。在小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌中,与后线治疗相比,PD-1抑制剂在一线治疗均表现出更好生存获益的趋势。在肺腺癌和肺鳞癌的一线治疗中,与PD-1抑制剂联合化疗相比,PD-1抑制剂加化疗联合抗肿瘤药物显示出更好的联合疗效。结论及意义:在使用PD-1抑制剂治疗前需要进行全面的基线测量,以警惕irAEs的发生。irAEs发生类型与肿瘤类型无关,irAEs是否发生以及发生时间早晚有助于预测PD-1抑制剂的疗效。然而,高级别irAEs的存在并不意味着更好的疗效,这可能与治疗中断有关。对已发生高级别irAEs的患者,应按指南进行规范化管理,及时足量使用糖皮质激素甚至免疫抑制剂。在肺癌患者中,PD-1抑制剂联合抗血管生成药物和化疗可能具有协同效应。我们建议PD-1抑制剂应尽可能应用于肺癌的一线治疗。