非小细胞肺癌KRAS^(G12C)抑制剂耐药机制及其应对策略的研究进展

鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的致癌基因之一,由于KRAS蛋白表面相对平滑,缺少可结合小分子的药物口袋,长期以来被视为“不可用药的靶点”。最近针对KRAS^(G12C)基因点突变的靶向药物相继在临床研究中取得了一定进展,特别是KRAS^(G12C)特异性抑制剂阿达格拉西布(adagrasib)和索托拉西布(sotorasib)的应用给NSCLC患者治疗带来了希望。携带KRAS基因突变的肿瘤具有巨大的肿瘤异质性,且KRAS^(G12C)抑制剂存在明显的耐药问题,其机制可能与KRAS基因的二次突变或扩增、旁路激活和组织学转化等有关。KRAS基因参与多种调节细胞生存和增殖的信号通路,了解其耐药机制对开发可能的治疗策略应对耐药至关重要。KRAS^(G12C)共价抑制剂与免疫抑制剂及各靶向药物联用现已相继进入临床试验,将有效增强和推动KRAS^(G12C)共价抑制剂在NSCLC治疗中的应用。