胶质瘤微环境中神经元与肿瘤细胞相互作用的研究进展

脑胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤。最新的世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类在传统的组织病理学基础上,重点强调了分子病理,并将脑胶质瘤的分子病理作为主要的分类依据,指导疾病的分类和治疗。低级别肿瘤(如毛细胞星形细胞瘤)是儿童和青少年中最常见的原发性脑肿瘤类型。而弥漫性胶质瘤,如胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)、异柠檬酸脱氢酶野生型,是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤类型。

基于中国人群脑胶质瘤分子分型的转录组特征及其临床意义

目的探讨基于中国人群的脑胶质瘤分子分型的转录组特征及其临床意义。方法回顾性分析中国脑胶质瘤基因图谱(CGGA)数据库中932例全级别脑胶质瘤患者的转录组数据和临床资料。将其分为异柠檬酸脱氢酶(IDH,包括IDH1和IDH2)突变且染色体1p/19q共缺失(Mut_Co)型(182例)、IDH突变且染色体1p/19q非共缺失(Mut_nCo)型(315例)及IDH野生(WT)型(435例)3种分子分型。比较3种脑胶质瘤分子分型患者的诊断年龄、性别、组织病理学类型、美国癌症基因组图谱计划(TCGA)脑胶质瘤分型、脑胶质瘤CpG岛甲基化表型(G-CIMP)分型及肿瘤纯度的差异;探索3种脑胶质瘤分子分型的转录组学特征;分析3种脑胶质瘤分子分型参与的生物学通路以及癌症标志评分的差异。对具有转录组数据和完整随访数据的885例患者进行生存分析,绘制Kaplan-Meier曲线,比较3种脑胶质瘤分子分型患者生存期的差异。结果与Mut_Co型和Mut_nCo型比较,WT型患者中,诊断年龄≥43岁、世界卫生组织(WHO)肿瘤分级为Ⅳ级、组织病理学为胶质母细胞瘤、TCGA分型中的经典型、G-CIMP分型中的非G-CIMP型所占比率均高,肿瘤纯度最低,差异均有统计学意义(均P<0.001)。与Mut_Co和Mut_nCo型比较,WT型脑胶质瘤的内部侵袭和局部侵袭得分均高,细胞周期处于DNA合成期(S期)的比例高,差异均有统计学意义(均P<0.001);在WT型中,转录因子PAX3高表达,p53信号通路低表达。京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路功能富集分析显示,Mut_Co和Mut_nCo型参与的生物学通路较广泛,主要参与刺激神经组织的配体受体的相互作用、长期的抑郁等生物学通路;广泛参与刺猬蛋白信号、WNTβCATENIN信号等癌症标志;WT型主要参与p53信号通路、黏着斑及凋亡等生物学通路及癌症标志。log-rank检验结果显示,Mut_Co型患者的生存期最长(大部分存活),Mut_nCo型次之(中位生存期为1258 d),WT型生存期最短(中位生存期为415 d),差异有统计学意义(P<0.001)。结论基于中国人群的3种脑胶质瘤分子分型具有不同的临床特征,且与TCGA分型及G-CIMP相关;不同分型具有特异的转录组学特征、参与特定的生物学通路及其癌症标志。不同分子分型的脑胶质瘤患者的预后不同。

Delta样典型Notch配体3基因在脑胶质瘤中的表达及其临床意义

目的:研究Delta样典型Notch配体3(DLL3)基因在脑胶质瘤中的表达特征及其临床意义,进而探索其在脑胶质瘤中的生物学功能。方法:回顾性分析中国脑胶质瘤基因组图谱计划数据库(CGGA)的两套mRNA测序数据集及其匹配的临床数据,其中数据集1包含325例样本,数据集2包含693例样本。应用R软件分析DLL3在不同世界卫生组织(WHO)分级、不同分子分型脑胶质瘤的表达模式,并应用免疫组织化学染色检测方法验证DLL3蛋白在不同WHO级别脑胶质瘤中的表达水平。通过Kaplan-Meier生存曲线评价DLL3不同表达水平的脑胶质瘤患者的生存差异。采用单因素和多因素Cox回归分析法分析影响脑胶质瘤患者总体生存期的因素。通过Pearson相关性检验分析与DLL3表达相关的基因。采用功能富集分析方法分析与DLL3表达相关基因的生物学功能。结果:在数据集1中,DLL3的表达随着WHO级别的升高而下调,差异有统计学意义(P<0.001);DLL3在异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变型患者中的表达量高于IDH野生型患者(P<0.001);DLL3在IDH野生型患者中的表达量低于IDH突变型且染色体1p/19q共缺失患者和IDH突变型且染色体1p/19q非共缺失患者(P<0.001);DLL3在O 6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化患者中的表达量高于非甲基化患者(P<0.001);通过免疫组织化学染色方法验证DLL3表达随着WHO级别的升高而下调(P<0.01);DLL3的上述结果在数据集2中得到相似结果。在两个数据集中,DLL3高表达组患者的总体生存期均长于低表达组患者(均P<0.01)。多因素Cox回归分析结果显示,WHO分级(WHOⅢ级:HR=2.861,95%CI:1.910~4.287;Ⅳ级:HR=4.655,95%CI:3.010~7.199)、染色体1p/19q共缺失(HR=0.439,95%CI:0.293~0.657)以及DLL3高表达(HR=0.593,95%CI:0.427~0.823)均为脑胶质瘤患者预后的独立影响因素(均P<0.001)。与DLL3表达相关的基因有661个(|r|≥0.4,P<0.05);生物信息学分析提示,DLL3可能与脑胶质瘤患者的轴突发生、突触组织、负向调控神经系统发育等功能相关。结论:随着脑胶质瘤病理学级别的升高,DLL3的表达水平下调;DLL3表达水平与脑胶质瘤患者的生存期密切相关,可作为判断脑胶质瘤患者预后的潜在指标和治疗靶点。