完全弗氏佐剂雌性SD大鼠类风湿关节炎模型的建立及塞来昔布对其治疗效果

目的利用完全弗氏佐剂(CFA)建立雌性SD大鼠类风湿关节炎(RA)模型,并考察不同给药方式的塞来昔布对RA的治疗效果。方法将24只雌性SD大鼠随机分成正常对照组和低、中、高剂量模型组(n=6),低、中、高剂量模型组分别用0.05、0.1、0.2 mL CFA(10 mg/mL)于大鼠右后肢足跖部注射诱导构建RA模型,筛选出合适的剂量。另取24只雌性SD大鼠分为正常对照组、模型对照组、塞来昔布口服组、塞来昔布注射组(n=6),后3组利用最佳致炎剂量CFA建立RA模型。塞来昔布口服组给予市售塞来昔布胶囊,每天灌胃1次,每次20 mg;塞来昔布注射组给予用原料药配制的塞来昔布混悬液,每周于大鼠右后肢足跖部注射给药1次,剂量20 mg/kg。测量各组大鼠足容积,并进行临床评分。通过ELISA检测各组大鼠血清中3种炎症因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)的浓度,取大鼠踝关节组织进行H-E染色以观察组织病变情况。结果在雌性SD大鼠中,足跖部注射0.1 mL CFA(10 mg/mL)可较好地模拟RA中度炎症反应,注射CFA后逐渐出现足爪红肿,全身临床评分及足部关节炎指数评分均有升高,炎症高峰期在免疫后19 d。塞来昔布口服组和注射组足容积较模型对照组减小(P均<0.05),全身临床评分及足部关节炎指数评分均较模型对照组降低(P均<0.01),血清IL-1β、IL-6、TNF-α浓度均较模型对照组降低(P均<0.05),踝关节组织病理改变均较模型对照组减轻;其中塞来昔布注射组的全身临床评分及足部关节炎指数评分低于口服组(P均<0.05),踝关节组织病理改变轻于口服组。结论足跖部注射0.1 mL CFA(10 mg/mL)可致SD雌性大鼠中度炎症反应,能较好地模拟RA的病理过程。每周经足跖部注射1次塞来昔布混悬液对模型大鼠RA的疗效优于每天口服1次塞来昔布。

羟丙甲纤维素的来源差异对其性质及功能性的影响

分别测定了不同来源羟丙甲纤维素(HPMC)的粒径及粒度分布、润湿性、流动性和压缩性,并采用热重分析和差示扫描量热法进行表征。进一步将不同来源的HPMC制成空白骨架片,通过称重法比较了片剂吸水膨胀以及溶蚀等性质的异同。结果表明,不同来源HPMC的粒度分布、润湿性、流动性和压缩性,及用其制备的骨架片的吸水速率常数、膨胀指数、溶蚀速率常数等均存在差异。同一黏度规格、不同来源的HPMC的性质差异较大,对后续制得片剂的溶蚀及膨胀等性质均有影响。因此,考察不同来源HPMC的性质差异对药物制剂质量的影响甚至对仿制药的研发有重要意义。

羧甲淀粉钠来源差异对其性质及其功能的影响

一致性评价中发现,仿制药与原研药体外释放一致并不足以说明体内释放的一致,作为片剂药物释放的前提,片剂的崩解极大影响了药物释放情况,而这些与崩解剂的结构性质密切相关,因此崩解剂的系统性研究对仿制药一致性评价具有重要意义。本实验考察了9个厂家11种羧甲淀粉钠(carboxymethyl starch sodium, CMS-Na)的理化性质及应用性能,为一致性评价中的辅料选择提供参考。采用扫描电子显微镜观察粒子形态;干法粒度仪测定粒径分布;按照2015版中国药典方法测定羧甲淀粉钠pH值和干燥失重;通过卡尔指数(Carr’s指数)、豪森比(Hausner比)和休止角评价粉体的流动性;以吸水性和溶胀性为评价指标,评价羧甲淀粉钠的崩解性能。分别以乳糖和微晶纤维素为填充剂,研究羧甲淀粉钠的崩解效果。结果显示,所有产品pH值和干燥失重均符合要求,但粒子形态、流动性、吸水溶胀性及崩解时限等差异较大,导致不同来源的羧甲淀粉钠性质及片剂崩解差异性较大。可见若要保证仿制药与原研药完全一致,在处方前研究中,合理选择崩解剂才能确保良好的批间重现性。