Tet:基于DNA去甲基化的全新抗肿瘤药物靶标

Tet蛋白属于α-酮戊二酸(α-KG)和亚铁离子(Fe2+)依赖的双加氧酶家族。Tet特异识别基因组DNA上5-甲基胞嘧啶(5mC)的甲基并进行催化氧化,是哺乳动物基因组DNA主动去甲基化途径中唯一被发现的关键因子。通过调控基因组5mC的动态平衡分布,Tet在胚胎发育早期基因调控和胚胎干细胞定向分化中至关重要,其表达和功能异常与包括骨髓增生异常综合征、慢性骨髓单核细胞性白血病和急性白血病在内的多种血液恶性肿瘤以及实体肿瘤有密切关系。因此,Tet及其介导的DNA去甲基化是全新的抗肿瘤靶向药物靶标。对于Tet生物功能和催化机制的研究将有助于深入了解与DNA去甲基化途径相关肿瘤的发生和发展机制,同时也为研发全新的抗肿瘤靶向药物提供参考。

非小细胞肺癌第三代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制及治疗策略

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因是非小细胞肺癌最常见的驱动基因。针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)是EGFR突变患者的一线治疗首选方案。虽然第一、二、三代TKIs已经广泛应用于临床,但无法避免的继发耐药和部分初治患者的原发耐药,仍旧给长线用药带来了巨大挑战。一代以及二代EGFR-TKIs的耐药机制研究较为清楚,包括T790M突变、MET扩增、ERBB2扩增、IGF1R上调、AXL活化等。第三代TKIs可克服前2代最常见的T790M突变,但是随其在临床应用的日益广泛,耐药问题正引起广泛的重视,相关机制和治疗策略目前仍在研究中。机制分为EGFR依赖性和非依赖性2种,包括靶基因突变、旁路信号通路激活、表型转化、表观遗传调控以及免疫抑制微环境等。第四代TKIs、联合治疗以及免疫治疗等都是潜在的耐药后治疗方式。