ABC转运蛋白在肿瘤多药耐药中的研究进展

ABC转运蛋白是具有ATP酶活性并能够跨膜转运底物的膜蛋白超家族。其中,ABCB1、ABCG2、ABCC1与肿瘤多药耐药(MDR)密切相关,是ABC转运蛋白超家族中的研究重点和热点。本文旨在综述ABCB1、ABCG2、ABCC1转运蛋白在肿瘤多药耐药中的最新机制,并探讨靶向抑制这些转运蛋白的最新策略,以期为MDR机制研究及其逆转剂研发提供较系统的参考。

肺癌适应性治疗中国专家共识

由中国抗癌协会肺癌专业委员会和广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组主办的“第21届中国肺癌高峰论坛”于2024年3月2日在广州顺利召开。此次论坛以肺癌适应性治疗为主题,从肺癌适应性治疗定义、早中晚期临床应用以及生物标志物对适应性治疗的指导价值等角度展开探讨并达成了专家共识。

MCM4作为增殖信号影响肺腺癌的免疫浸润和预后

目的:微小染色体维持蛋白4(minichromosome maintenance protein 4,MCM4)是DNA复制起始和延伸阶段的调控因子。本研究旨在探究肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)中MCM4的表达与肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中免疫细胞和分子的相关性,以及MCM4预测患者免疫治疗敏感性和预后的能力。方法:从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)、基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库中下载并筛选LUAD患者的转录组数据和临床数据进行分析。其中TCGA数据集的503例患者为训练集,GEO数据集的857例患者为验证集。采用TIMER(Tumor Immune Estimation Resource)数据库对MCM4在正常组织和肿瘤组织中的表达情况进行分析。将LUAD患者肿瘤样本划分为MCM4低表达组和MCM4高表达组,采用R软件分析LUAD患者MCM4表达与总生存期(overall survival,OS)的关系;采用京都基因与基因组数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)中的基因集进行基因富集分析,筛选与MCM4基因表达相关的生物学过程;采用肿瘤免疫功能障碍与排斥(tumor immune dysfunction and exclusion,TIDE)评分预测患者的免疫治疗的效果;评估LUAD患者TME的免疫评分、基质评分和ESTIMATE(estimation of stromal and immune cells in malignant tumor tissues using expression data)评分,分析MCM4表达与TME中免疫细胞、免疫检查点(immune checkpoint,ICs)之间的关系。收集武汉大学人民医院病理确诊为LUAD的穿刺或者手术切片60张(55张为LUAD的癌组织和癌旁组织,5张为正常肺组织)及临床病理资料,采用免疫组织化学染色法进行临床验证。结果:MCM4基因和蛋白质在肺正常组织和腺癌组织中差异表达。在训练集和验证集中,MCM4低表达组患者的OS均优于MCM4高表达组;MCM4均可以影响LUAD患者的预后;MCM4表达与卵母细胞减数分裂、细胞周期和DNA复制通路显著相关,且MCM4与Ki-67编码基因MKI67和增殖相关基因C1orf112均呈显著正相关;MCM4表达与TIDE评分均呈负相关,与ICs表达呈正相关,说明MCM4的表达可预测患者的免疫治疗效果;与MCM4低表达组比较,MCM4高表达组的肿瘤纯度均较高,基质细胞和免疫细胞比例均较低,且MCM4表达与CD8+T细胞均呈负相关,与Th2、骨髓来源抑制性细胞均呈显著正相关,说明肿瘤组织的MCM4高表达与患者预后不佳相关。泛癌分析结果表明:在33种肿瘤中,大部分肿瘤的MCM4表达与ICs、Th2细胞、调节性T细胞、程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)、程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的表达及PD-1-PD-L1评分均呈正相关,与CD8^(+)T细胞、NK细胞均呈负相关。临床数据验证结果表明:MCM4在肿瘤组织中的染色强度和阳性细胞占比高于肿瘤间质,肿瘤组织的MCM4表达水平高于正常组织;MCM4评分与Ki-67呈显著正相关。结论:MCM4作为增殖信号影响肺腺癌的免疫浸润和预后,且MCM4高表达与TME内抑制性免疫细胞浸润及免疫治疗获益概率升高相关。

Dato-DXd治疗晚期非小细胞肺癌新进展

约50%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在确诊时已处于晚期,尽管目前的标准治疗已将靶向治疗、免疫治疗和全身化疗纳入其中,但患者的预后仍然充满挑战。研究发现,人滋养层细胞表面抗原2(TROP2)在NSCLC中广泛表达,并与患者不良预后密切相关。本文深入探讨了针对TROP2的新型抗体偶联药物datopotamab deruxtecan(Dato-DXd,DS-1062)在NSCLC治疗中的最新应用进展,详细分析了Dato-DXd的技术设计,通过最新的临床试验数据评估了其疗效及安全性。

非小细胞肺癌表皮生长因子受体靶向治疗的研究进展

肺癌是致死率最高的恶性肿瘤,非小细胞肺癌(NSCLC)是最主要的病理类型。表皮生长因子受体(EGFR)的突变驱动NSCLC的发展,而表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是晚期EGFR突变NSCLC患者的标准一线治疗。然而,分子结构、伴随突变和耐药机制等多个维度的不同机制,导致了EGFR亚组的预后差异。本文主要综述NSCLC中EGFR不同突变类型的分子结构基础与治疗反应差异。

AIM2炎症小体在感受细胞浆DNA中的作用

天然免疫系统中存在一些模式识别受体（Pattern recognition receptors,PRR）[1],能够识别病原相关分子模式（Pathogen-associated molecular pattern,PAMP）,如脂多糖、肤聚糖或病毒RNA,以及危险相关分子模式（Danger-associated molecular pattern,DAMP）,如DNA、RNA或尿酸,这些物质异常出现在细胞外或细胞内的某个部位，随后激活天然免疫系统，产生炎症因子以抵御外源性或内源性因素对机体的损害；

放射治疗配合全身化疗治疗局部晚期鼻咽癌

目的 评价放化结合和单独放疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效和毒副反应。方法 将 4 3例鼻咽癌随机分为放化组和单放组。结果 全组 1、3年生存率分别为 88.4 %和 5 1.2 % ,放化组和单放组的 1年生存率分别为 90 .5 %和 86 .4 % (P >0 .0 5 ) ,3年生存率分别为 5 7.1%和 4 5 .5 % (P >0 .0 5 )。放化组的主要毒副反应为恶心、呕吐和白细胞下降 ,发生率分别为 90 .5 %和 10 0 % ,均为Ⅰ～Ⅲ度。结论 研究结果显示POB联合化疗合并放射治疗晚期鼻咽癌是可以耐受的 。

EGFR突变与非小细胞肺癌

表皮生长因子受体(EGFR)为酪氨酸激酶活性的受体,由生长因子激活,调节上皮细胞的生长分化。近年研究发现62%NSCLC中存在EGFR高表达。突变的NSCLC中,50%～80%对Gefitinib、Erlotinib有反应。EGFR突变改变Gefitinib、Erlotinib敏感性,并与NSCLC耐药相关。文章对EGFR与NSCLC的关系作一综述。

XPD基因多态性与晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗获益的Meta分析

目的采用Meta分析的方法评价XPD基因多态性与晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗获益的关系，为临床用药和个体化治疗提供参考。方法计算机检索PubMed、CNKI、CBM和万方中文数据库，按照制订的纳入与排除标准筛选关于XPD基因多态性与晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗获益相关性的病例对照研究或者队列研究．检索时限为数据库建库至2012年9月。获得所需的数据、评价纳入研究方法学质量，使用RevMan5．4．1进行统计分析。结果共纳入文献15篇，文献质量评价结果显示纳入研究质量良好。Meta分析发现：①野生型Lvs／Lvs患者与突变型Lys／Gln及Gln／Gln患者的铂类化疗敏感性没有显著性差异，合并优势比为1．26（95％可信区间0．96—1．66）。②野生型LYs／Lys患者与突变型Lys／Gln及Gln／Gln患者生存风险比没有显著性差异，合并风险比值为1．06（95％可信区间0．81—1．37）。③以人种分组的亚组分析发现XPDLys751Gin多态性在不同人种中与患者接受铂类药物的远期获益无关。结论XPDLys751Gln与晚期非小细胞肺癌患者对铂类药物化疗获益无关。但因为纳入研究的数量有限，仍应开展更多高质量、大样本的随机对照试验加以验证。

奥沙利铂联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙治疗27例晚期大肠癌

奥沙利铂(艾恒,江苏恒瑞医药股份有限公司生产)是继顺铂和卡铂之后第三代铂类抗癌药.化学名为:左旋反式二氨环已烷草酸铂,与顺铂结构上的差异在于顺铂的氨基被1,2-二氨环已烷基团所代替.在体外及体内的临床前研究表明奥沙利铂对大肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤有显著的抑制作用[1～3].近年来国内外相继有临床用于治疗大肠癌的报道.我们采用奥沙利铂(L-OHP)联合氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸钙 (LV)持续静脉滴注治疗晚期大肠癌27例,取得较好疗效.

多学科综合治疗协作组在恶性肿瘤治疗中的重要性

倡导恶性肿瘤多学科综合治疗的理念已有半个世纪,得到了我国广大临床肿瘤学工作者的认同,但是目前我国恶性肿瘤综合治疗的现状不尽人意。中国抗癌协会肺癌专业委员会的主任委员吴一龙教授在本刊2008年第一期上发表了题为《恶性肿瘤多学科综合治疗的困境》的述评,剖析了多学科综合治疗的困境及原因。中国医学科学院肿瘤医院头颈外科专家屠规益教授近期著文《恶性肿瘤的综合治疗,实证和行动一致?》,分析了目前我国的恶性肿瘤多学科综合治疗存在的问题并提出了一些改进肿瘤综合治疗的建议。为了进一步推动恶性肿瘤多学科综合治疗的发展和提高,我刊请中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会的专家对"恶性肿瘤多学科综合治疗"谈谈各自的看法。本刊将专家们的意见陆续刊登在综合治疗论坛栏目中,请大家关注,更敬请全国各位同行发表自己的看法。

Cyclin E与晚期乳腺癌患者紫杉烷敏感性和预后的关系

[目的]探讨Cyclin E表达与乳腺癌患者含紫杉烷化疗的敏感性和预后的关系。[方法]湖北省肿瘤医院2001～2004年晚期或复发转移的乳腺癌患者56例进行了含紫杉类药物的联合化疗,免疫组化检测Cyclin E表达水平。[结果]Cyclin E高表达率为34%(19/56),Cyclin E高表达与紫杉烷化疗有效率无明显联系(χ2=0.1,P=0.8)。然而,低表达Cyclin E的患者中位生存时间29.1个月(95%CI:25.7～32.7),明显长于高表达患者的23.4个月(95%CI:19.7～27.2)(Log-Rank=4.1,P=0.04)。[结论]在乳腺癌患者中,Cyclin E不能准确判断紫杉类药物的近期疗效,但Cyclin E高表达可能是提示长期预后差的生物标志之一。

计算机断层扫描早期筛查可降低肺癌死亡率

1 文献来源 Foy M, Yip R, Chen X, et al. Modeling the mortality reduction due to computed tomography screening for lung cancer[J]. Cancer, 2011,117（12） ： 2703 -2708.

中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(2019年版)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最常见的病理类型,大多数NSCLC患者在确诊时已属晚期。对于驱动基因突变阴性的患者而言,目前的治疗仍以化疗为主,总体预后较差,改善治疗现状、获得长期生存是晚期NSCLC患者最迫切的需求。近年来,肿瘤免疫治疗发展迅速,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs),尤其是以程序性死亡因子-1(programmed death-1, PD-1)/程序性死亡因子配体-1(programmed deathligand 1, PD-L1)为靶点的ICIs在驱动基因突变阴性的NSCLC治疗中取得了突破性的进展,为患者带来了生存获益,改变了NSCLC的治疗格局,显示出越来越重要的地位。由中国临床肿瘤学会(Chinese society of clinical oncology, CSCO)NSCLC专家委员会牵头,组织该领域的相关专家,在参考国内外文献、系统评价中外临床研究结果、结合专家经验与体会的基础上,达成统一意见并制定本共识,以期指导国内同行更好地应用ICIs治疗NSCLC。

中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(2020年版)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常见的病理类型。晚期NSCLC的系统性抗肿瘤治疗经历了化疗、靶向治疗及免疫治疗的变革,患者总体生存时间不断延长。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs),尤其是程序性死亡分子-1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡分子配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抗体已成为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)/间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阴性晚期NSCLC一线及二线的标准治疗和局部晚期NSCLC同步放化疗后标准治疗,并在辅助/新辅助治疗中显示出可喜的结果,改变了NSCLC整体治疗格局。随着越来越多的ICIs在国内获批肺癌适应证,中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)NSCLC专家委员会牵头,组织该领域的专家,结合2019年版专家共识,参考最新国内外文献、临床研究数据及系统评价,在专家共同讨论的基础上,达成统一意见并制定、更新本共识,为国内同行更好地应用ICIs治疗NSCLC提供参考意见。

异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的随机对照、全国多中心临床研究

目的抗肿瘤细胞毒性药物是引起药物性肝损伤(DILI)最常见的药物之一。本研究旨在观察和评价在大样本恶性肿瘤患者人群中采用异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的有效性和安全性。方法采取前瞻性、开放性、随机对照、全国多中心的临床协作研究(简称MAGIC-301研究)。对使用含顺铂(≥60 mg/m^2)、奥沙利铂(≥85mg/m^2)、环磷酰胺(≥600 mg/m^2)或吉西他滨(≥2000 mg/m^2)四种细胞毒药物中任意一种或数种进行化疗的恶性肿瘤患者,随机分为两组。试验组于随机化疗的前1天起,给予异甘草酸镁注射液200 mg/d,静脉滴注,连续使用≥5天;对照组仅给予常规化疗。至1个化疗疗程结束,参照NCI-CTC AE 4.0版标准,严格观察和比较患者化疗前、后肝损伤的发生情况,包括发生率和严重程度,必要时给予解救性保肝方案治疗。结果全国28家研究中心共同参与,2013年2月28日至2015年12月31日共入组病例1200例,其中1146例(95.50%)纳入全分析集(FAS)分析,试验组和对照组分别为766例和380例。两组患者入组前的人口学信息,包括年龄、性别、体重、既往肝病史、癌种以及化疗方案等情况均衡可比(P>0.05)。FAS分析显示,化疗后对照组的肝损伤发生率达62.63%,试验组为52.81%(P=0.0004);根据肝损伤严重程度NCI分级分析显示,化疗后,对照组2级以上肝功能异常率为12.37%,而试验组为10.07%(P=0.0008),且对照组有32.37%的患者上升了至少1个肝损伤等级,相较于试验组高出11.17%(P<0.0001)。分别统计含铂类、含环磷酰胺和含吉西他滨的不同化疗方案,试验组的肝损伤发生率较对照组分别降低7.11%(P=0.0188)、22.36%(P=0.0033)和18.71%(P=0.0380)。化疗后肝功能指标ALT和AST的异常率,试验组也显著低于对照组;化疗第2周(13~15天)试验组的ALT及AST异常率较对照组均降低近50%(ALT异常率:8.63%vs.16.58%,P<0.0001;AST异常率:10.72%vs.20.05%,P<0.0001)。在整个试验过程中,试验组发生解救用药情况的解救率为1.3%,而对照组高达9.2%(P<0.0001)。两组其他不良事件和不良反应的发生率基本相当。结论上述大样本研究结果和数据分析表明,含铂类、含环磷酰胺和含吉西他滨化疗引起的DILI发生率较高、危害程度较重,在临床实践过程中应该高度重视,加强对肝功能的全程监控与肝损伤的防治。在化疗前和化疗同时,预防性应用异甘草酸镁注射液可以明显降低以上药物化疗相关性急性肝损伤的发生率及其严重程度,值得进一步深入研究和临床推广应用。

孤立性肺结节的处理

2009年3月12—14日．中国抗癌协会肺癌专业委员会召开了“第六届中国肺癌高峰共识会”，来自全国的50多位专家．讨论了孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule，SPN）的临床问题，形成了孤立性肺结节处理之中国共识。

抗氧化治疗在放射性肺损伤中的研究进展

放射性肺损伤(radiation induced lung injury, RILI)是临床上胸部肿瘤患者放疗后发生的严重并发症,主要表现为气短、低热、咳嗽等,严重影响患者生存,如何更好地防治RILI是亟待探索的问题。RILI的发生机制主要包括靶细胞学说、细胞因子学说、自由基学说、血管内皮细胞损伤学说。其中放疗产生的活性氧(reactive oxygen species, ROS)对组织的损伤贯穿整个RILI病程,对放射性肺炎和放射性肺纤维化均具有直接促进作用。包括巯基化合物、抗氧化酶、植物抗氧化剂等在内的治疗手段已被用于防治RILI,本文即就抗氧化治疗在RILI中的研究与应用作一综述。

肺腺癌细胞EGFR基因过表达和突变通过介导CXCR4/CXCL12信号通路表达导致肿瘤生物学行为改变的机制研究

背景与目的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EFGR)突变与肺腺癌侵袭转移密切相关,CXCR4/CXCL12(chemokine receptor 4/chemokine ligand 12)生物学轴在肿瘤器官特异性转移中发挥重要作用,二者在肺腺癌转移过程中是否存在相互作用尚未明确。本研究旨在探索EGFR过表达和不同位点突变对肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭等生物学行为的影响,并探讨其潜在机制。方法构建EGFR过表达、EGFR-E746-A750缺失型(DEL,19号外显子突变)、EGFR-T790M突变型(790M,20号外显子突变)、EGFR-L858R的突变型(LR,21号外显子突变)及EGFR空载质粒,应用Lipofectamine 2000转染H1299肺腺癌细胞。应用细胞克隆实验、细胞划痕实验和Transwell实验分别检测EGFR过表达和突变对H1299细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响,并应用RT-PCR和Western blot检测CXCR4、CXCL12,以及该信号通路下游基因MMP-2和MMP-9 m RNA和蛋白表达水平。结果 EGFR过表达和EGFR-E746-A750缺失组细胞克隆形成数目分别为28±2、28.33±4.16,且细胞迁移和侵袭能力显著高于阴性对照组与空白对照组(P<0.05)。RT-PCR和Western blot实验显示EGFR过表达和EGFR-E746-A750缺失组CXCR4、CXCL12、MMP-2和MMP-9的m RNA和蛋白表达水平显著高于阴性对照组和空白对照组(P<0.05)。结论 EGFR基因过表达和19号外显子缺失突变可通过上调CXCR4/CXCL12信号通路,促进MMP-2、MMP-9表达,从而引起肺腺癌细胞的肿瘤生物学特性发生改变,并具有更强的增殖、迁移和侵袭能力。