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基于ABBV-075的新型溴结构域蛋白4(BRD4)小分子抑制剂的设计、合成及活性评价
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作者 徐晨淏 龚云鹏 +6 位作者 陈雅欣 宋启梦 李娇 郑一超 李雯 孙凯 刘宏民 《有机化学》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2021年第4期1712-1721,共10页
为发现新型溴结构域蛋白4(BRD4)小分子抑制剂,基于ABBV-075,通过骨架跃迁,设计并合成4种不同母核,共16个化合物.优化了合成步骤中Suzuki偶联反应条件,并测试了化合物对BRD4的抑制活性.结果表明,N-(4-(2,4-二氟氧代苯基)-3-(4-氧代-4,5-... 为发现新型溴结构域蛋白4(BRD4)小分子抑制剂,基于ABBV-075,通过骨架跃迁,设计并合成4种不同母核,共16个化合物.优化了合成步骤中Suzuki偶联反应条件,并测试了化合物对BRD4的抑制活性.结果表明,N-(4-(2,4-二氟氧代苯基)-3-(4-氧代-4,5-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)苯基)乙磺酰胺(15o)的抑制率在10μmol/L达到了51%,IC _(50)=(16.39±1.20)μmol/L,具有明显的BRD4抑制活性.分子对接结果表明,15o可与Asn433和Asp381形成关键氢键,其与ABBV-075同源物的叠合图显示了二者结合模式的差异.阐明了化合物15o与ABBV-075活性差异的原因,为进一步发现高活性BRD4抑制剂提供设计思路. 展开更多
关键词 BRD4抑制剂 ABBV-075 合成与优化 生物活性 分子对接
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