中缝背核-内侧前额叶神经环路在甲基苯丙胺诱导小鼠条件性位置偏爱中的作用

甲基苯丙胺(MA)是一类精神兴奋性药物,具有神经毒性和成瘾性。涉及MA成瘾的神经环路十分复杂,尚未完全阐明。中缝背核(dorsalraphenucleus,DRN)富集五羟色胺能神经元,与抑郁症的发生与发展密切相关。但近年来发现,DRN与脑奖赏系统的神经核团之间存在相互间神经投射。内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,mPFC)是行使自身控制性行为的关键脑区,可接受来自DRN的神经投射,与药物寻求相关。

中缝背核在甲基苯丙胺诱导小鼠条件性位置偏爱中的作用

目的研究中缝背核(dorsal raphe nucleus,DRN)在甲基苯丙胺(methamphetamine,METH)成瘾中的作用。方法将C57BL/6J小鼠随机分为METH模型组和对照组。通过腹腔注射METH(2mg/kg)制备条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)动物模型,对照组注射等量生理盐水。经即刻早基因c-Fos免疫组织化学染色、含Ca^(2+)指示剂病毒载体脑内注射、化学遗传学和蛋白质谱分析等技术,探究METH激活DRN脑区情况及蛋白表达变化,并分析抑制DRN脑区神经元CPP评分的变化。结果CPP评分显示,METH模型小鼠在伴药箱产生明显偏好(t=4.438,P<0.05)。METH模型组DRN内c-Fos阳性细胞数较对照组显著增多(t=4.065,P<0.05),而且DRN神经元内Ca^(2+)荧光信号明显增强(t=20.50,P<0.001)。通过叠氮平-N-氧化物(clozapine-N-oxide,CNO)腹腔注射(3mg/kg)诱导hM4Di表达抑制DRN神经元兴奋性,明显降低了METH模型组小鼠CPP分数(t=3.26,P<0.05)。蛋白质谱分析在METH模型组DRN脑区筛出了一批差异蛋白,其中突触囊泡蛋白1(Syt1)和细胞黏附分子1(Cadm1)表达升高(均P<0.05);神经束蛋白(Nfasc)和突触小泡蛋白2(SV2)的C亚型表达降低(均P<0.05)。结论DRN脑区在METH诱导小鼠CPP行为偏好中起着重要作用,METH特异性诱导DRN内与突触相关的蛋白分子的表达,可能与DRN参与的成瘾机制有关。