基于《第一批罕见病目录》的罕见病药物可及性研究

目的 梳理我国《第一批罕见病目录》的罕见病药物(孤儿药),并分析药物在国内外的可及性差异,完善与更新我国罕见病相关药物治疗现状,为罕见病药物治疗的管理和研究提供参考。方法 以《第一批罕见病目录》中的疾病为参考,检索其在美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)获批上市的孤儿药,并提取已在我国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)获得批准文号的药物品种;同时,检索我国药品说明书适应证批准用于罕见病治疗的药物品种,梳理罕见病治疗药物并分析其可及性。结果 截至2022年12月31日,获美国FDA或EMA批准且在NMPA获批上市的孤儿药,以及国内药品说明书批准罕见病适应证的药物,共计116种,覆盖53种罕见病。其中,美国FDA批准的孤儿药74种,覆盖44种罕见病;EMA批准的孤儿药36种,覆盖26种罕见病;国内药品说明书批准的药物93种,覆盖43种罕见病。在116种罕见病药物中,59种药物至少1种剂型具有国产批准文号,覆盖36种罕见病;69种药物至少1种剂型纳入国家医保报销范围,覆盖29种罕见病。结论 相较于《第一批罕见病目录》发布时,目前国外上市的孤儿药获批用于《第一批罕见病目录》疾病治疗的药物在我国的可及性及具有国产批准文号的孤儿药占比均显著提高,纳入国家医保报销范围的药品种类亦明显增加。

肠道菌群作用下芬乐胺的代谢活性和药理活性

目的研究肠道菌群在芬乐胺(FLZ)吸收代谢和药理学活性中的作用和具体机制,从而阐明FLZ低生物利用度与较高生物学活性之间的矛盾。方法在体外将FLZ(5 g·L^(-1))与SD大鼠的结肠内容物进行共孵育,在不同的时间点(0, 6, 12,24, 36和48 h)取混合液,进一步处理后通过LC/MS-IT-TOF检测FLZ经肠道菌群代谢生成的产物。在体内利用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)和丙磺舒诱导慢性帕金森病(PD)动物模型的建立,在模型成功建立后给药,给药组主要分为单独给予FLZ组和同时给予FLZ和组合抗生素组,LC/MS-IT-TOF检测血、脑和粪便中FLZ及FLZ肠道菌群代谢产物的含量,爬杆和转棍实验检测小鼠的运动能力,免疫组化检测中脑酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元和小胶质细胞激活标志物Iba-1,qPCR检测中脑炎症因子和炎症蛋白的表达。结果肠道菌群代谢FLZ生成其脱甲基产物M1。单独给予FLZ能够改善PD模型小鼠的运动障碍和神经损伤;但与单独给予FLZ组相比,同时给予FLZ和抗生素组后,PD模型小鼠血和脑中FLZ和M1的含量减少;爬杆实验评分、转棍实验潜伏期减低(P<0.05),即减弱FLZ对PD运动障碍的改善;中脑TH阳性神经元表达减少(P<0.05),激活的小胶质细胞数量、炎症因子IL1β、IL-6及炎症蛋白COX-2和YM-1表达增加(P<0.05),即减弱FLZ对神经炎症的抑制作用。结论肠道菌群可能通过代谢FLZ生成M1,进而促进FLZ的吸收代谢和影响FLZ的治疗活性。

米托坦治疗肾上腺皮质癌专家共识(2021)

肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma,ACC)是发生于肾上腺皮质的罕见恶性肿瘤,手术为其首选治疗方式。对于无法手术切除、肿瘤已发生转移或术后有病灶残留的患者,药物治疗和放疗可作为辅助治疗方式。米托坦是美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准的适应证为ACC的唯一药物,其通过抑制线粒体呼吸、引起线粒体相关膜功能障碍及内质网应激等途径减少ACC细胞增殖,同时通过调控多种类固醇激素合成酶的功能和表达水平进而降低ACC细胞分泌功能,是多个国际指南和共识推荐的ACC首选辅助治疗药物。米托坦治疗期间需维持血药浓度在14~20 mg/L之间,监测药物相关不良反应,并警惕与其他药物的相互作用。为促进我国米托坦治疗ACC临床应用进一步规范化,保障用药的有效性和安全性,北京协和医院依托罕见病多学科诊疗团队,组织相关领域专家,经多次讨论、修改,最终制订了本共识,以供临床参考。

DYRK1A在阿尔茨海默病中的作用

阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性认知障碍和记忆损害为主要特征的神经退行性疾病。伴随着全球人口老龄化问题日趋严重,AD已成为危害人类社会的重大疾病之一,极大地增加了医疗需求,并形成了沉重的公共医疗负担。双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶(DYRK)是一种进化上高度保守的激酶家族,并在细胞增殖,存活以及发育过程中起到重要作用,其中DYRK1A亚型位于唐氏综合症关键区域。有研究表明,DYRK1A激酶不仅参与了神经发育过程,并且参与维持成人大脑的正常功能。近年来研究显示,AD患者脑中海马区域DYRK1A的表达较正常大脑明显增加,提示DYRK1A的过度表达可能是导致AD患者认知缺陷的重要因素。本文对DYRK1A在AD中的影响进行综述。

多准则决策分析应用于罕见病药品临床综合评价的专家共识(2022)

药品临床综合评价是药品供应保障决策的重要技术工具。传统卫生技术评估可为药品的临床综合评价提供方法学借鉴,但罕见病药品往往缺乏充足的临床试验数据,临床价值和经济学评价难以用普通药品的标准进行衡量,其特殊性增加了传统卫生技术评估的难度。多准则决策分析从多角度探讨药品的综合价值,并以循证医学为基础,增加了决策的透明度和科学性,提高了决策的质量,为解决罕见病药品临床综合评价的难题提供了潜在解决方案。目前,多准则决策分析在国内罕见病药品临床综合评价方面的应用尚处于起步和探索阶段,缺乏科学的方法学指导材料。为进一步完善我国罕见病药品临床综合评价多元化体系建设,北京协和医院罕见病多学科协作组联合中国罕见病联盟,组织相关领域专家制订了《多准则决策分析应用于罕见病药品临床综合评价的专家共识(2022)》,旨在为罕见病药品临床综合评价提供规范性的方法学指导。

GJ-4对帕金森病模型小鼠的保护作用及其机制

目的观察中药栀子提取物GJ-4对亚急性帕金森病(PD)模型小鼠的保护作用,并探索其可能作用机制。方法将C57/BL6J雄性小鼠随机分成空白对照组、模型对照组、GJ-4各剂量组(25,50,100 mg·kg^(-1))和阳性对照组(左旋多巴组)。除空白对照组外,其他小鼠以1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶建立PD模型。GJ-4各剂量组与阳性对照组小鼠分别灌胃不同剂量GJ-4和左旋多巴,空白对照组与模型对照组灌胃相同剂量0.5%羧甲基纤维素钠,均每天1次,连续12 d。免疫组化检测小鼠黑质酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元数目,蛋白印迹法(Western blot)测定小鼠中脑TH、iNOS蛋白含量变化,实时荧光定量PCR(qPCR)检测小鼠中脑肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)及凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2mRNA表达。结果与模型对照组比较,GJ-450 mg·kg^(-1)组和GJ-4100 mg·kg^(-1)组小鼠运动障碍改善,且呈剂量依赖性(P<0.05);与模型对照组比较,GJ-4100 mg·kg^(-1)组小鼠黑质TH阳性神经元数目显著升高(P<0.01),中脑TH蛋白表达明显升高(P<0.01),中脑TNF-α、IL-1β表达降低(P<0.05),中脑Bax降低(P<0.05),中脑Bcl-2表达升高(P<0.05)。结论GJ-4对PD模型小鼠具有保护作用,其机制可能是抑制小鼠中枢神经系统炎症因子产生和细胞凋亡。

GJ-4对冈田酸诱发小鼠学习记忆障碍的神经保护作用和机制研究

GJ-4是从中药栀子中提取出的藏红花色素类活性成分,前期研究发现GJ-4对Aβ诱发的小鼠学习记忆障碍具有明显的改善作用。本实验采用小鼠侧脑室注射冈田酸(okadaic acid, OA)建立记忆损伤模型(实验中所有操作均获得中国医学科学院北京协和医学院实验动物伦理委员会的批准,批准号:00000318),探讨GJ-4对Tau蛋白过度磷酸化引起神经元病变的改善作用及其机制。小鼠OA侧脑室注射后,连续16天灌胃给予GJ-4。结果显示, GJ-4可显著改善OA诱发的小鼠学习记忆障碍,同时减少小鼠海马区神经元尼氏小体的丢失。GJ-4可提高蛋白磷酸酶2A (protein phosphatase 2A, PP2A)活性并抑制糖原合成酶激酶-3β (glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)表达,进而降低Tau蛋白Ser396、Thr231和Ser404位点的磷酸化水平。进一步研究发现, GJ-4还可降低OA小鼠脑内氧化应激水平和海马星形胶质细胞活化介导的神经炎症而抑制神经元凋亡,最终发挥改善小鼠学习记忆障碍的作用。以上研究表明, GJ-4具有开发成为治疗阿尔茨海默症新药的良好前景。

多准则决策分析在孤儿药综合评价中的应用进展

多准则决策分析(MCDA)是一个定量、结构化、可用于评估不同准则的决策工具。在孤儿药综合评价过程中,MCDA提供了研究框架和一系列的分析技术,帮助决策者评估干预措施的准则,衡量干预措施在这些准则上的表现,明确相关准则的权重,将表现和优先级数据综合为全面的评价。随着全球孤儿药市场的快速增长,MCDA的应用已成为各国孤儿药价值评估的研究热点之一。笔者通过分析孤儿药临床综合评价的特殊性,详细介绍MCDA应用于孤儿药评价的理论基础,总结了近几年MCDA在孤儿药综合评价中的应用进展,最后对我国未来应用MCDA评估孤儿药价值进行了展望。

31例米托坦药物不良反应的分析

目的 分析肾上腺皮质癌患者服用米托坦所致药物不良反应(ADR)的发生特点。方法 对2019年6月至2021年6月北京协和医院服用米托坦的肾上腺皮质癌患者进行药学监护,监测米托坦相关ADR,对ADR发生时患者的性别、年龄、用药日剂量及频率、用药累积剂量、累及器官/系统、ADR转归等进行统计分析。结果 本院共有43例肾上腺皮质癌患者服用米托坦,其中31例患者服药后发生米托坦相关ADR,ADR发生率为72.09%,其中女性患者多于男性,以31~60岁的患者居多;3例严重ADR患者血药浓度均超出治疗窗;ADR可累及多个系统/器官,最常发生于消化系统和神经系统;大多数ADR在对症治疗、减量或停药后得到改善。结论 米托坦ADR多且发生率高,临床应定期监测米托坦引起的ADR,通过血药浓度监测调整给药剂量,并给予适当治疗措施,以确保患者用药安全。

丝裂原细胞外激酶抑制剂致垂头综合征文献病例分析

目的探讨丝裂原细胞外激酶(MEK)抑制剂相关垂头综合征(DHS)的临床特点。方法检索PubMed和Embase数据库(截至2020年12月20日),收集报道MEK抑制剂致DHS的临床研究和病例报告类文献,提取患者相关信息(性别、年龄、原发病、MEK抑制剂应用情况、DHS发生时间、临床表现、治疗与转归等)进行描述性统计分析。结果纳入分析的患者共7例,美国4例,法国2例,德国1例;男性4例,女性3例;年龄56~76岁;原发病为黑色素瘤者6例,Erdheim-Chester病1例;所用MEK抑制剂为司美替尼者3例,考比替尼2例,比美替尼和曲美替尼各1例。首次用药至发生DHS的时间为0.5~20个月,中位时间1(1,2)个月;主要症状为颈部疼痛、颈伸肌无力和抬头受限,可伴有颈部僵硬,疼痛可扩散至肩部、头枕部,个别表现为肩胛间疼痛。诊断DHS时7例患者血清肌酸激酶(CK)水平均升高(150~1011 U/L)。诊断DHS后,5例患者停服MEK抑制剂,DHS症状缓解或消失;2例患者加用糖皮质激素治疗1~4周,DHS症状未缓解,停服MEK抑制剂,DHS症状改善。7例患者DHS症状缓解、血清CK恢复正常的时间为停药后14~30 d。3例患者减量再次用药,1例DHS未复发;2例DHS轻度复发,可自行缓解或维持病情稳定。结论MEK抑制剂相关DHS多发生在用药1个月内,伴有血清CK升高。及时停药,DHS症状可缓解或消失,血清CK水平可恢复正常。

孤儿药真实世界研究的方法学研究进展

真实世界研究在孤儿药临床应用中体现出了良好的外推性。我国的孤儿药真实世界数据目前尚未得到充分利用,方法学是重要的制约因素之一,说明孤儿药真实世界研究方法学亟待规范。笔者查阅近年来国内外孤儿药真实世界研究相关文献和政策,对真实世界研究应用于孤儿药的方法学进行综述。孤儿药真实世界数据的常见来源包括患者登记和卫生信息系统等,单臂对照试验和观察性研究是目前使用较多的研究类型,研究过程重点把控偏倚和混杂,提升数据相关性和可靠性,在此基础上得到的真实世界证据可用于支持孤儿药审批和上市后再评价。笔者在总结方法学研究进展的基础上,结合孤儿药真实世界研究的应用,为我国开展相关研究提供参考。

番荔枝酰胺衍生物FLZ对肠道功能和多巴胺神经元的保护作用

目的:研究番荔枝酰胺衍生物FLZ对小鼠结肠功能及多巴胺神经元的保护作用和机制。方法:在1-甲基-4-苯基^(-1),2,3,6-四氢吡啶(MPTP)联合丙磺舒(MPTP/p)诱导的慢性帕金森病(PD)小鼠模型中,FLZ 75 mg·kg^(-1)灌胃(ig)给药8周。测量小鼠的排便频率、排便总量和粪便干重,并进行转棍和爬杆测试;采用免疫组化测定中脑黑质酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元的数量;采用Western Blot检测小鼠结肠和中脑TH、诱导型一氧化氮合酶(i NOS)、环氧化酶-2(COX-2)的表达,结肠中磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、磷酸化磷脂酰肌醇-3激酶(p-PI3K)、蛋白激酶B(Akt)和磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)的表达。结果:FLZ 75 mg·kg^(-1)显著改善慢性PD模型小鼠结肠收缩功能障碍,提高结肠TH的表达,抑制结肠i NOS,COX-2的表达。FLZ显著提高中枢多巴胺能神经元的功能,表现为小鼠转棍测试潜伏期延长和爬杆测试评分增加,中脑TH的数量和表达增加,中脑i NOS,COX-2的表达减少。FLZ抑制结肠PI3K/Akt炎症信号通路的激活。结论:FLZ可能通过PI3K/Akt信号通路抑制结肠炎症,进而通过肠脑轴而减轻中枢炎症反应,保护多巴胺能神经元,改善PD小鼠运动功能障碍。

栀子提取物GJ-4对利血平致抑郁症小鼠的作用及机制研究

目的探讨栀子提取物GJ-4对利血平致抑郁症小鼠的作用及机制。方法将ICR小鼠随机分为正常对照组、模型组(利血平组)、氟西汀组(阳性药组,20 mg·kg^(-1))及GJ-4低、中、高剂量组(25、50、100 mg·kg^(-1)),每组17只;灌胃给药,每日1次,连续14 d。灌胃给药30 min后,采用腹腔注射利血平(0.2 mg·kg^(-1))复制抑郁症小鼠模型。采用观察眼睑下垂程度、旷场实验、悬尾实验、糖水偏好实验等行为学方法评价小鼠的抑郁状态;采用荧光法测定小鼠脑皮层单胺氧化酶A(MAO-A)的含量;高效液相色谱-电化学检测法测定小鼠脑皮层内单胺类神经递质[多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、高香草酸(HAV)、二羟基苯乙酸(DOPAC)、5-羟色胺(5-HT)]的含量。结果与正常对照组比较,模型组小鼠的眼睑下垂程度评分明显提高(P<0.001);运动功能明显受到抑制,走出格子的潜伏期明显延长(P<0.001),通过格子数明显减少(P<0.001);悬尾6 min内的不动时间显著增加(P<0.001);糖水偏好系数明显降低,糖水的消耗量明显下降(P<0.001);小鼠脑皮层内MAO-A的含量明显上升(P<0.001),DA、DOPAC、5-HT、HAV含量均明显下降(P<0.01,P<0.001)。与模型组比较,各给药组小鼠眼睑下垂程度评分明显降低(P<0.001);GJ-4中、高剂量组小鼠走出格子的潜伏期明显缩短(P<0.001),GJ-4高剂量组小鼠通过的格子数明显增加(P<0.05);各给药组小鼠的悬尾不动时间明显缩短(P<0.001);GJ-4低、中、高剂量组小鼠的糖水偏好系数明显升高,糖水消耗量明显增加(P<0.05,P<0.01,P<0.001);GJ-4高剂量组小鼠脑皮层内MAO-A的含量明显降低(P<0.001),DOPAC、5-HT含量明显升高(P<0.01,P<0.001)。结论GJ-4对利血平致抑郁症模型小鼠具有明显的抗抑郁活性,其机制可能与抑制脑内MAO-A的活性,增加脑内5-HT和DOPAC的含量有关。

香豆素曼尼希碱衍生物LZJ17治疗帕金森病的药效学和机制研究

目的:观察香豆素曼尼希碱衍生物LZJ17对单胺氧化酶B(monoamine oxidase B,MAO-B)和神经炎症的抑制活性,以及对帕金森病(Parkinson’s disease,PD)模型小鼠的神经保护作用。方法:用脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)刺激BV2细胞,观察培养基中一氧化氮(nitric oxide,NO)的释放量,以评估LZJ17对神经炎症的影响,并在体外实验中检测LZJ17对MAO-B活性的抑制作用。然后在MPTP诱发的亚急性帕金森病小鼠模型中通过运动行为学测试、免疫组化及Western Blot实验观察LZJ17的神经保护作用。结果:在体外研究中,LZJ17表现出较好的抑制MAO-B和神经炎症的活性。在MPTP小鼠亚急性帕金森病模型中,LZJ17可明显提高小鼠的掉落潜伏期和酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)阳性神经元的数目。同时LZJ17也可明显抑制小鼠脑内MAO-B的活性并减少炎症蛋白i NOS和COX-2的表达。结论:LZJ17能够明显改善MPTP诱导的运动障碍,保护TH阳性神经元,机制研究显示LZJ17这种保护作用与其同时抑制MAO-B活性和神经炎症有关。