机器学习在肾病综合征患者他克莫司个体化用药中的应用

他克莫司是治疗肾病综合征的常用药物,因其治疗窗窄、药动学个体差异大,临床用药时需进行治疗药物监测。在治疗药物监测过程中,基于机器学习的他克莫司个体化用药预测模型可从大量临床数据中挖掘用药规律,辅助临床决策,实现个体化精准用药。本文围绕机器学习模型概述、机器学习在肾病综合征患者他克莫司个体化用药中的应用进展、机器学习预测模型的建模要点及当前预测模型的局限性等方面进行综述,以期为后续研究提供参考。

重症急性胰腺炎大鼠免疫抑制点的研究

目的研究重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)大鼠模型中是否存在从过度炎症反应状态向免疫抑制状态转变的病理生理过程以及免疫抑制转折点的发生时间。方法采用胰胆管逆行注射不同浓度牛磺胆酸钠的方法建立SAP大鼠模型;大鼠尾静脉注射不同浓度的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,PA),观察大鼠7 d死亡率,筛选出PA亚致死剂量;然后在SAP建模后不同时间点给予亚致死剂量PA攻击,观察大鼠死亡率;在SAP建模后0 h、12 h、24 h给予PA攻击,ELISA检测各组大鼠血清、肝、肺及脾中TNF-α、IL-1β水平;在SAP建模后24 h给予PA攻击,五分类血液分析仪测定各组血常规,平板菌落计数的方法测定各组血清、肺及脾中细菌清除情况,ELISA检测各组大鼠血清、肝、肺及脾中TNF-α、IL-1β水平。结果采用胰胆管逆行注射5.0%牛磺胆酸钠的方法成功复制出48%死亡率的SAP大鼠模型;PA攻击大鼠的亚致死剂量为4.0×108CFU/kg;SAP大鼠在建模后不同时间点对PA的敏感性不同;SAP建模后24 h,大鼠对PA攻击呈现出高细菌敏感性,表现为血液中的高细菌负荷和低致炎细胞因子水平;此外,淋巴细胞和单核细胞数量和比例也呈现出显著降低状态。结论 SAP大鼠模型中存在从过度炎症反应状态向免疫抑制状态转变的病理生理过程;SAP大鼠模型建立后24 h是免疫抑制转折点。

液相色谱-串联质谱法测定人血浆中伏立康唑和伏立康唑氮氧化物浓度及其临床应用

目的建立同时测定人血浆中伏立康唑和伏立康唑氮氧化物浓度的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法,并应用于临床伏立康唑的治疗监测。方法酮康唑为内标,经甲醇沉淀蛋白后进行LC-MS/MS分析。电喷雾离子源,正离子模式监测,检测离子伏立康唑m/z350.1→m/z127.0,伏立康唑氮氧化物m/z366.1→m/z224.0,酮康唑(内标)m/z531.0→m/z82.1;色谱柱为Inertsil ODS-3(2.1 mm×50 mm,5μm),流动相为甲醇∶10 mmol/L乙酸铵溶液(90∶10)。运用本法对本院23例患者进行伏立康唑和伏立康唑氮氧化物血药浓度测定。结果伏立康唑和伏立康唑氮氧化物在0.4~10.0μg/mL浓度范围内线性良好(r>0.999),最低定量限为0.4μg/mL。批内、批间精密度及基质效应RSD均小于15%。样本储存和处理过程中,化合物稳定良好。23例患者伏立康唑稳态谷浓度为0.4~14.3μg/mL,伏立康唑氮氧化物稳态谷浓度为0.5~7.2μg/mL,个体间差异较大。结论本文建立的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法操作简便,特异性强,灵敏度高,可应用于临床治疗药物监测。

不同剂量注射用泮托拉唑钠在健康人体内的药代动力学和药效学研究

目的观察不同剂量注射用泮托拉唑钠在中国健康志愿者体内的药代动力学和药效学特征,并评价其安全性。方法用单中心、随机、开放、平行对照的试验设计,筛选20名健康受试者,采用男女分层区组随机化方法分组,分别静脉滴注40、80 mg注射用泮托拉唑钠(每日2次,连续5 d),给药后监测24 h胃内pH值。用LC-MS/MS法测定左旋泮托拉唑钠血药浓度,数据分别用Win Nonlin 6.4软件和SAS软件分析处理。结果首次静脉滴注注射用泮托拉唑钠后,40、80 mg剂量组后左旋泮托拉唑的主要药动学参数:C_(max)分别为(2.37±0.61)、(4.56±0.89)μg/mL;AUC_(0-t)分别为(4.96±3.26)、(10.16±3.16)μg·h/mL;AUC_(0-∞)分别为(5.17±3.68)、(10.34±3.35)μg·h/mL;t_(1/2)分别为(1.67±0.76)、(1.75±0.57)h;T_(max)分别为(0.50±0.01)、(0.53±0.08)h;连续给药5 d后40、80 mg剂量组左旋泮托拉唑的主要药动学参数:C_(max)分别为(2.30±0.62)、(4.50±0.71)μg/mL;AUC_(0-t)分别为(5.02±3.85)、(10.75±3.82)μg·h/mL;AUC_(0-∞)分别为(5.26±4.35)、(10.98±4.10)μg/mL·h;Cmin,ss分别为(0.03±0.08)、(0.05±0.07)μg/mL;t_(1/2)分别为(1.72±0.78)、(1.80±0.64)h;T_(max)分别为(0.52±0.04)、(0.50±0.00)h。用药第1天后40、80 mg剂量组胃内pH>4的时间比例分别为(38.6±20.9)%、(46.9±16.5)%;pH>6的时间比例分别为(25.5±20.6)%、(32.7±7.9)%;用药第5天后胃内pH>4的时间比例分别为(69.6±15.4)%、(80.2±16.6)%;pH>6的时间比例分别为(48.3±13.7)%、(49.7±15.7)%。结论注射用泮托拉唑钠在健康人体内符合线性药代动力学特征。通过两剂量组药效学参数比较,80 mg剂量组的抑酸效果明显优于40 mg剂量组,且服药后较安全。建议临床使用80 mg每12小时1次。